二芳基胺-自由基捕獲抗氧化劑抑制脂質Autoxidation導致的鐵死亡

大家好，這周分享一篇ACS Chemical Biology的文章：The Potency of Diarylamine Radical-Trapping Antioxidants as Inhibitors of Ferroptosis Underscores the Role of Autoxidation in the Mechanism of Cell Death。通訊作者是加拿大渥太華大學的Derek A. Pratt。Pratt課題組主要的研究方向有：脂質過氧化的機制以及他們在細胞死亡、神經性退行性疾病過程中作用原理；天然產物的抗氧化能力等等。

鐵死亡是近年來發現的一種類似於壞死的新型死亡方式。GPX4被抑制或者缺失，以及GSH的消耗都會誘導細胞發生鐵死亡。鐵死亡的一個重要表型就是脂質過氧化（lipid peroxidation）。在細胞中脂質過氧化有兩種機制：鐵催化的過氧自由基介導的過程--自然氧化（Autoxidation）；非血紅素鐵依賴的脂肪酶（LOX）催化介導過程。抑制任何一種或者兩種氧化機制都可以抑制鐵死亡。Ferrostatin-1和liproxstatin-1是現在公認的抑制效果比較好的兩種鐵死亡抑製劑，他們都是通過高通量篩選獲得的。

作者最近發現，這兩種抑製劑不能有效的抑制人15-LOX-1酶，但是可以有效抑制脂質自然氧化。因此作者猜想，自由基捕獲抗氧化劑（radical-trapping antioxidants，RTAs）也許可以作為有效的鐵死亡抑製劑，效果類似於Ferrostatin-1和liproxstatin-1。

作者通過實驗驗證，發現二芳基胺類RTAs（diarylamine RTAs）可以有效的捕獲自由基，抑制鐵死亡。不管通過何種方式誘導的鐵死亡（GPX4被抑制，gpx4敲除，GSH消耗）中，二芳基胺類RTAs都可以有效的捕獲自由基，並且抑制鐵死亡。

作者的發現進一步說明了，在鐵死亡過程中，通過自由基自然氧化導致的脂質過氧化起著非常重要的作用。並且liproxstatin和ferrostatin以及二芳基胺類RTAs可以作為潛在的藥物治療缺血再灌注損傷、腎衰竭以及神經性病變。

Shah, R., et al. (2017). "The Potency of Diarylamine Radical-Trapping Antioxidants as Inhibitors of Ferroptosis Underscores the Role of Autoxidation in the Mechanism of Cell Death." ACS Chemical Biology.

文章鏈接：http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acschembio.7b00730

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