中成藥走進歐美：國際審評思路分析及獲批品種經驗

板藍根顆粒終於拿到了英國市場的「入場券」。近日，香雪製藥全資子公司香雪劍橋中藥國際研究中心（以下簡稱「香雪劍橋」）收到英國藥品和健康產品管理局（以下簡稱「MHRA」）的通知。

一直以來，中藥能否以藥品身份獲歐美主流醫藥市場准入是國內葯企關注的焦點。香雪劍橋向MHRA遞交的用於緩解感冒及流感的板藍根產品註冊申請獲得審評批准，成為首家按照歐盟指令要求申報中成藥的中國葯企，這也是中國中藥國際化發展的里程碑事件。

業內普遍認為，一旦歐美註冊成功，將為中藥進入國際市場打開方便之門，並對於日後在歐美乃至全球市場銷售產生積極和深遠的影響。

國際化進程關卡多

但註冊並非易事。歐盟於2004年頒布的《傳統植物葯註冊程序指令》為中藥以治療藥品身份進入歐盟藥品市場提供了法律依據，也為中藥進入歐洲主流植物葯市場和歐洲藥品分銷渠道提供了可能。

該指令為當時正在歐盟使用的草藥設定了銷售過渡期，規定所有在歐盟市場銷售的中成藥都必須在此期間按照新法規完成註冊，並得到上市許可，否則將不允許銷售。在《指令》生效前，歐盟市場的中成藥大多以食品、保健品或植物葯原料的形式流通。在此後幾年裡，歐盟植物草藥註冊數量逐年遞增。但由於註冊難度較高、周期較長且註冊費用不菲，我國葯企拿到註冊批文的品種寥寥。

在接受《醫藥經濟報》記者採訪時，香雪製藥方面表示，英國從2011年開始實施歐盟規定，中成藥產品必須要拿到產品的註冊執照才能上市，沒有註冊執照的中成藥庫存銷完、保質期結束後不能再進貨。2013年，英國藥品及保健品管理署宣布，為了進一步幫助人們購買和使用安全的草藥製品，從2014年4月30日起全面禁售未註冊的草藥製品。

在企業看來，歐盟申報存在的難點是「使用時限證據不足」。天士力國際營銷控股有限公司總經理戴標此前對《醫藥經濟報》記者介紹，歐盟指令規定，申請簡化註冊的植物葯產品必須「具有30年的使用歷史，其中包括在歐盟地區具有15年的使用歷史」，大多數中藥產品在歐洲的使用難以滿足該項要求。

「傳統草藥產品」的簡單註冊，免除了有效性、安全性的試驗要求，審批時重點自然放在了質量標準。採訪中，香雪製藥技術支持總監康志英對《醫藥經濟報》記者介紹到，申請註冊須滿足歐洲生產質量管理規範（歐盟GMP）的認可標準。「而歐盟的要求幾乎是全世界最嚴的，企業的生產車間、設備等都需要進行改造，即使是硬體設備已經比較好的企業，由於在軟體和其他管理層面的關注比較少，僅僅是對原有的管理系統進行改造花費也不少。」

對比歐盟註冊，美國FDA的中藥上市許可申請同樣苛刻。「要經過臨床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床後，才能獲得認可。」中國中醫藥研究促進會的一位專家在接受媒體採訪時表示，如果單純從FDA的評審體系而言，它並不一定適合中醫藥。例如，FDA評審時要求藥品化學成分清楚，並且成分、用量、療效之間的關係明確，但一味中藥中成分多且複雜，很難明確。

由於歐美註冊成本相對較高，在回報率不確定的情況下，導致不少企業的觀望情緒較濃。據總部設在英國的自然健康聯盟估計，即便是歐盟製藥企業，註冊一種植物葯的費用也需8萬~12萬英鎊，約合86萬~130萬元人民幣，這對銷量較大的植物葯產品來說尚可接受，但一些小企業恐怕要因此拒之門外。

儘管國際化道路漫長且艱難，但目前已有一些先鋒品種打入國際市場。例如，地奧集團的地奧心血康膠囊通過荷蘭審批註冊，獲得上市許可；天士力現代中藥丹參膠囊獲得歐盟植物藥品註冊批件，成功以藥品身份進入歐洲市場。此外，上海和黃葯業生產的膽寧片獲得加拿大上市許可；上海現代中醫藥股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的復方丹參滴丸、綠葉製藥的血脂康等已在美國FDA申請註冊認證，我國現已有4種中藥獲得FDA批准開展Ⅲ期臨床研究。

審評重視安全和療效

「中藥註冊的核心問題是安全、有效、質量可控，特別是強調有效性證據。企業應從單味葯或小復方入手。此外，熟悉法規、密切溝通、階段性總結，都是必不可少的重要環節。」中國科學院上海藥物研究所的一位權威專家如是建議。

在《醫藥經濟報》記者的採訪中，康志英也分享了註冊方面的一些細節，並就如何順利通過其中的「關卡」划了重點。

按照要求，中藥註冊需遞交產品特性概要、藥學試驗研究報告、質量研究報告、15年歐盟使用證據證明、醫生應用證明、產品安全性證明等相關申報資料。藥材等原輔材料來源與質量控制、中間產品到成品的質量控制水平尤為關注。歐洲在中藥植物的種植環境、提取流程等方面都有十分嚴格的要求，有一套非常縝密的管理法規。而中藥目前的一些試驗方法、檢驗數據等在很大程度上也還得不到對方的認可。

具體來看，在藥材應用上，最好是GAP基地藥材，且需提供重金屬測試、農殘測試、標記物或有效成分含量測定等報告。審評專家在審評時會海量搜索關於該藥材全球文獻報道，如有類似毒理學或可能潛在的致毒致敏成分，都會提出疑問，申報方需補充研究資料證明產品的安全性。康志英介紹，在這個環節，香雪曾多次補充包括致甲狀腺腫成分控制、水楊酸類成分控制及安全性評估等研究資料。同時，就藥材種植過程中雜草成分控制，在板藍根成品標準中設定了29項雜草控制PA項的含量測定指標，來控制終產品中的安全性。

在中間產品的控制上，也重點關注安全性指標，設定了包括溶劑殘留與重金屬控制、農殘控制、微生物控制等100多項檢測指標。而且所有的檢驗都需在獲得官方認可的機構進行，即使是歐洲藥典規定的方法，都需要做方法學驗證，如農殘。

在成品的質量控制上，增加有效成分含量控制指標，同時也增設安全性指標。

此外，審評專家非常關注產品毒理學研究內容及臨床應用證據，尤其是遺傳毒性，要求做體內的微核試驗。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供試驗資料，且試驗需在英國MHRA認可的機構開展，國內GLP實驗室的數據只能供參考。

「英國註冊從材料的申報，到審查審評，補充資料上會答辯，過程非常嚴謹。」不過，康志英亦表示，「MHRA在審評過程中的溝通機制較好，提出來的疑問會整理成冊發送給申報方，並設定一個當場答辯的時間與機會，有些問題申報方可以當場申訴答辯，經認可後可不需再補充研究資料。」

市場表現仍可圈點

一直以來，中藥類產品中出口量和出口額最大的為提取物，中成藥佔比不高。記者從中國醫藥保健品進出口商會了解到，2016年中藥類產品包括中藥材及飲片、中成藥、提取物和保健品的出口均陷入負增長，出口量和出口額「雙降」，其中中成藥出口額2.25億美元，同比下降13.94%。「預計今年中成藥出口額會達到2.5億美元。」中國醫保商會中藥部主任於志斌告訴《醫藥經濟報》記者。

在業內人士看來，國際市場特別是歐洲植物葯市場規模較大，在歐盟獲得註冊表面是藥品身份的認可，而背後是潛在的巨大市場。實際上，對比受市場追捧且口碑極佳的的漢方葯，中成藥在國際市場的表現仍可圈點。

於志斌告訴記者，漢方葯的目標銷售市場主要在日本，很少出口，在國際市場上份額並不高。近年日本漢方葯製劑出口額平均約3000萬美元，中國中成藥出口額2.5億美元；日本國內市場份額約70億人民幣，中國國內中藥產值約7000億人民幣。從現有數據來看，不論是國內銷售額還是出口額，漢方葯與中藥不可等量齊觀。

對於國內市場來說，製劑國際認證藥品一直作為分組指標及加分指標，加分分值高，今後此類藥品的優勢將越來越明顯。有市場人士表示，「國內製劑產品如果獲得歐美髮達國家的認證，則可能在招標時能夠進入更高質量層次或者單獨質量層次，將明顯受益。」

另有行業人士指出，歐美的藥品認證還被世界上許多國家和地區認可。如果已獲得歐美國家的認證，對於申請其他國家的藥品試驗和認證，在簡化手續和加速進度方面或有很大的幫助。文|劉卉 來源|醫藥經濟報

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