驚！「雞尾酒療法」開創癌症治療新時代！

雞尾酒素以「色彩繽紛，口感獨特」著稱，不僅「長得漂亮」，而且還極具「內涵」，如此「內外兼修」，「魅力無限」，吸引著全世界各地的雞尾酒愛好者們前去品嘗，不論在宴會上還是在酒吧里，雞尾酒都成為必點酒之一。

先列幾種著名的雞尾酒一睹風采：

1.瑪格麗特

瑪格麗特被稱為「雞尾酒之後」，口感濃郁，帶有清鮮的水果風味和龍舌蘭酒的獨特香味，入口酸酸甜甜，非常清爽。標準瑪格麗特為黃色，還有鮮艷的綠色、藍色等多種顏色。

2.新加坡司令

新加坡司令是華僑嚴崇文在新加坡萊佛士酒店 Long Bar 酒吧里發明的，由琴酒和多種果汁混合而成，不僅口感酸甜，而且配上熱情的櫻桃白蘭地和碳酸氣體的跳動，喝起來更加舒暢。夏日午後，這種酒還能消除疲勞。

3.曼哈頓酒

曼哈頓酒被推舉為「雞尾酒皇后」，據說是英國首相丘吉爾之母發明的，這款雞尾酒包含了威士忌和甜威末酒，喝起來香味濃馥，甘甜可口，適合女性飲用，但應注意其酒精也較多。

4.龍舌蘭日出

龍舌蘭日出，又叫特基拉日出，為夏季特飲，色彩艷麗鮮明，由黃逐步到紅，像日出時天空的顏色，極具賣相。其由多種新鮮果汁和龍舌蘭酒混合而成，喝起來既有濃濃的果香味，又有龍舌蘭酒特有的熱烈火辣，使人回味無窮。

以上是幾種常見的雞尾酒，今天我們要說的其實也和雞尾酒有很大的關係。這是一種新興的腫瘤治療方法，受雞尾酒的啟發，首次將多種療法共同「調配」在一起對癌症患者進行治療，俗稱「雞尾酒療法」，療效在黑色素瘤和艾滋病中已經證實很不錯，目前正在火熱地開展肺癌臨床試驗，可能會開啟肺癌治療的新時代。

那麼，這種「雞尾酒療法」又是怎麼「調配」出來的呢？療效到底怎樣呢？

肺癌「雞尾酒療法」是誰設計的，負責人是哪個大腕？

該「雞尾酒療法」是由WIN聯盟設計的，WIN聯盟是一個集學術醫療中心，製藥公司和診斷公司，支付方以及病人代表團體的包含17個國家的廣闊網路。

研究由加州大學聖地亞哥分校，摩爾斯癌症中心的Razelle Kurzrock博士領導，由Enriqueta Felip聯合主辦，並計劃在5個國家和8個WIN成員網站推出，分別是：加利福尼亞大學聖地亞哥分校的摩爾斯癌症中心和Avera癌症研究所（美國）；萊昂·貝拉德中心和巴黎聖約瑟夫教堂（法國）；Vall d'Hebron腫瘤學研究所（西班牙）；盧森堡中心醫院（盧森堡）和Chaim Sheba醫療中心（以色列）。

研究者打算在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展一項代號為SPRING的試驗，用3種療法聯合的「雞尾酒療法」來提高NSCLC患者的治療效果，並延緩耐葯。

那麼，為什麼要選擇3種療法共同治療而不是單一藥物治療呢？

研究者認為這是因為癌症是很複雜的，其中一個重要的原因就在於腫瘤細胞是不斷變化的，在擴增和轉移的過程中會發生一些基因突變，導致結構和功能的變化，原先很有效的葯，可能此時就不管用了，所以腫瘤細胞仍然會在體內大量繁殖。而採用3種療法聯合進行治療的「雞尾酒療法」，由於攻擊的是腫瘤的不同致癌位點（腫瘤的弱點），療效就會大大提高，而且還會延緩藥物耐葯的時間，也就是說即使對某個藥物耐葯了，其他藥物還會繼續發揮殺傷作用。舉個栗子，這就相當於3個人從不同部位攻擊同一個人，一個人專門攻擊頭部，讓其眩暈；一個人專門攻擊腿部，讓其站不穩；一個人專門攻擊兩邊肋骨，讓其疼痛難忍，那麼那個人很快就會被KO掉了。即使這個人抗擊打能力極強，對腿部的攻擊產生了耐受，像蚊蟲叮咬一樣反應不大，也會招架不住軟肋和頭部的重擊，最後仍會敗下陣來。所以說，用一種以上的藥物聯合治療比單一藥物治療效果要好，可以儘可能地達到消滅腫瘤，達到治癒癌症的目的。

肺癌「雞尾酒療法」有哪些「成分」？

研究者經過縝密研究，決定選擇帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）、阿西替尼（Inlyta，Axitinib）和阿維單抗（Bavencio，Avelumab）作為這款「雞尾酒療法」的三種成分。帕博西尼能夠抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，從而阻斷腫瘤細胞的惡性增殖。阿西替尼是抗血管生成藥物，能夠阻斷酪氨酸激酶受體（c-Kit），血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），從而阻斷腫瘤靠不斷生成新的血管來轉移和擴增的「黃粱美夢」。而阿維單抗是PD-L1抑製劑，能夠增強免疫細胞識別腫瘤細胞的能力，從而對腫瘤細胞大開殺戒！

帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）

這三種藥物治療NSCLC都有明確的療效和毒性數據，而且聯用不會產生重疊毒性。帕博西尼治療NSCLC，患者客觀緩解率為50%，中位無進展生存期為12.5周；阿西替尼治療NSCLC，疾病控制率為41%，中位無進展生存期為4.9個月，總生存期為14.8個月；阿維單抗治療NSCLC患者客觀緩解率為22.4%，中位無進展生存期為17.6周。

目前，該「雞尾酒療法」已經通過了美國FDA的批准，WIN準備用這種療法對NSCLC患者進行一線治療。

研究者計劃招募一些沒有驅動基因突變（EGFR突變，ALK重排，ROS1和MET外顯子14跳躍突變）的適合一線鉑類化療的NSCLC患者，驅動基因突變被認為是癌症發生的重要原因。主要終點是評估一下這種「雞尾酒療法」的安全性和有效性，另外再驗證一下可以對「雞尾酒療法」最佳獲益人群進行篩選的高科技-「生物標誌物演算法」是否有效。

其實，在WIN之前，已經有試驗證明這種類型的「雞尾酒療法」在黑色素瘤中效果不錯，在艾滋病的治療中還獲得了很大的成功。

「雞尾酒療法」治療黑色素瘤療效

2015年3月，《Science Translational Medicine》雜誌上發表了一項研究，表明：達拉菲尼（BRAF抑製劑）、曲美替尼（MEK抑製劑）和過繼性T細胞療法或PD1封鎖（免疫療法）三種療法聯合治療BRAF V600E突變轉移性小鼠黑色素瘤，抗腫瘤活性較高，所有腫瘤都消退了，被T細胞識別的腫瘤抗原暴露得更多，有更多T細胞結合在腫瘤細胞上，T細胞的殺傷能力更強，而且殺傷腫瘤細胞的細胞因子也釋放得更多了，免疫抑制細胞數量減少。

「雞尾酒療法」成功將艾滋病變成了慢性疾病

治療艾滋病的「雞尾酒療法」是由華裔科學家何大一發明的，這種「雞尾酒療法」是同時使用3-4種藥物來治療艾滋病，臨床療效顯示：70%-80%的病人在治療後體內病毒都出現了下降，幾星期後，10名病人中7人身體狀況明顯好轉，持久低熱沒有了，身上的潰瘍也消失了，精力也變得充沛起來，更神奇的是血液中已查不出艾滋病毒的「蛛絲馬跡」！

但是，這些「雞尾酒療法」只是在特定人群中療效不錯，但是這個特定人群是怎麼選出來的，是否是最佳獲益人群尚不可知。有沒有哪種方法可以對最佳獲益人群進行篩選呢？SRING試驗就進行了一次史無前例的大嘗試，運用一種特殊的生物標誌物演算法，來對「雞尾酒療法」的最佳獲益人群進行篩選。

這是種什麼特殊的演算法，又是怎樣篩選出最佳獲益人群的呢？

（1）SIMS最初用於篩選藥物聯合治療方案

這個演算法就叫做SIMS演算法，它最初被用於篩選藥物聯合治療方案。2015年，Kurzrock等在《Oncotarget》雜誌上發表了一篇文章，對SIMS演算法進行了說明。

原來SIMS演算法篩選藥物聯合方案主要是通過3個步驟來完成的（如下圖所示）：1. 在細胞成分中找出可以利用的「介入節點」（也就是腫瘤可以被利用的弱點），比如基因突變或過表達。以HER介入點為例，HER介入點由受體（GFR, Her2, Her3和Her4）和配體（EGF, TGFA, NRG1, NRG2, NRG4和NRG4）組成。腫瘤細胞HER受體基因突變或者受體和(或)配體的過表達都會激活這個節點，也就是說暴露腫瘤細胞的弱點。2. 對介入節點在腫瘤細胞中的活躍狀態進行評分，6分或6分以上的可以優先選擇。3. 找出發生最頻繁的並且是同時發生的介入節點，然後推薦聯合治療方案。

最後，他們運用SIMS演算法，發現了與腫瘤發生髮展有關的24個介入節點（也就是腫瘤可以利用的弱點），並制定了針對這些介入點的評分系統，基於這個評分系統推測和遴選出了藥物聯合方案。

（2）SIMS演算法被用於篩選最佳獲益人群

但是在這次的SRING試驗中，Kurzrock博士和同事們還希望利用SIMS演算法篩選出「雞尾酒療法」的最佳獲益群體。

他們先對SIMS系統進行回顧性測試，然後在後期研究中再進行前瞻性測試。研究人員認為，SIMS系統能夠識別出藥物組合中任一單葯的最佳獲益人群，那麼同時是這3種藥物最佳獲益人群的患者，也就是聯合治療方案的最佳獲益人群了。

目前，WIN精密腫瘤實驗室的Brandon Young 已經打算利用Illumina公司的二代測序平台和HTG Molecular公司的EdgeSeq mRNA和miRNA表達樣本對患者進行活檢分析，之後由Eitan Rubin對數據進行整合，並運用SIMS演算法算出最佳應答人群。

肺癌「雞尾酒療法」未來展望

除SPRING試驗之外，WIN還準備再發展5種三葯組合方案，以治療更多的NSCLC患者，並進一步闡明SIMS的精準決策能力。

但這可能需要不同開發商甚至是競爭對手之間展開合作，對他們來說可能有一定的難度，而這也是SPRING試驗中的3種藥物都來自同一家公司的原因。

但是，基於「雞尾酒療法」療效可能更好，越來越可能治癒癌症，很多公司還是願意進行這種嘗試。另外，如果SPRING試驗成功的話，也會吸引更多的葯企加入到「雞尾酒療法」的治療隊伍中來。

有的人可能會認為這種療法藥物較多，治療成本會很貴，但是反過來想放任病人死去，也許是最便宜的事情。所以說，為了能救病人的命，提高他們的生活質量，成本暫時較高也是值得的。而且如果這種療法非常湊效的話，治療成本是會逐年下降的。

正如SPRING試驗的領導者Kurzrock博士所說的，假如我們對沒有經過篩選的病人，給予了昂貴的藥物，而那些葯對他們根本無效。沒有什麼，比這個更糟糕。

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