何蘭傑教授：甲功異常或為潛在的胰島素抵抗元兇

2017年8月23日，中華醫學會第十六次全國內分泌學學術會議（CSE）在蘇州盛大開幕。山東大學齊魯醫院的大內科主任、內分泌科常務副主任何蘭傑教授就《甲狀腺功能異常與胰島素抵抗》這一專題從甲亢和甲減兩個方面闡述了甲狀腺功能異常是否會導致胰島素抵抗。

甲狀腺功能亢進——胰島素抵抗

多項臨床研究顯示甲亢時穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）升高，提示胰島素抵抗增加。何教授從胃腸道、肝臟和外周組織（主要是骨骼肌和脂肪組織）三方面介紹了多項動物和臨床試驗取得的成果。

相較於對照組，甲亢組動物和患者均存在胃排空增快、胃腸道葡萄糖吸收增加，空腹和餐後胰島素及血糖水平異常升高，肝糖輸出顯著增加（糖異生增加和糖異生底物均增多兩種機制均存在），骨骼肌葡萄糖攝取和利用增高，脂肪組織的分解代謝增加的表現。甲亢時以肝糖輸出增加為主，最終導致患者血糖升高，胰島素水平升高，內分泌穩態調節失衡，出現胰島素抵抗，如圖1所示。

圖1 甲亢時胰島素抵抗機制

甲狀腺功能減退——胰島素抵抗

何教授接下來介紹了甲減狀態下是否存在胰島素抵抗及其機制。多項研究表明甲減、亞臨床甲減患者的胰島素抵抗指數 HOMA-IR 均顯著升高，提示患者甲減狀態也存在胰島素抵抗。此外，甲減患者的胃排空速度減慢，而腸道葡萄糖吸收變化文獻報道結論不一致，尚未定論。

空腹及刺激狀態下，甲減患者皮下脂肪組織的甘油水平明顯低於正常對照組，提示甲減時脂肪分解代謝減少。動物實驗表明甲狀腺激素缺乏時肝糖輸出減少、糖異生減少。切除甲狀腺後大鼠的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）表達下調，補充甲狀腺激素後 GLUT4 表達恢復正常，表明甲減時骨骼肌葡萄糖轉運減少。以上研究表明甲減時胃腸道、肝臟和外周組織糖代謝變化以外周組織葡萄糖利用減少為主，最終導致血糖代謝失衡，出現胰島素抵抗，如圖2所示。

圖2 甲減時胰島素抵抗機制

甲狀腺激素水平與胰島素抵抗相關性

何教授從近年的大型臨床觀察試驗中進一步探究了甲狀腺激素水平與胰島素抵抗的相關性。Temizkan 等納入1275例甲功正常肥胖者的研究顯示遊離三碘甲腺原氨酸（FT3）、FT3/遊離四碘甲腺原氨酸（FT4）與 HOMA-IR 呈顯著正相關，FT4 與 HOMA-IR 呈顯著負相關。Jing等在上海地區調研3328例甲功正常的非糖尿病患者中也得到了類似的結果。而尚未發表的一項針對寧夏10231名居民的流行病學調查則顯示甲減、亞臨床甲減患者中 FT3/FT4 與 HOMA-IR 呈顯著負相關，亞臨床甲亢患者中 FT4 與 HOMA-IR 呈顯著正相關。

何教授認為這可能是與此前研究並未對甲狀腺功能進行詳細的分層有關，甲功不同，甲狀腺激素水平與胰島素抵抗相關性不同。此外，何教授在納入了齊魯醫院2014-2016年961例甲功正常的Ⅱ型糖尿病住院患者的數據中也得到了 FT3/FT4 與 HOMA-IR 呈顯著正相關的結論，支持上述詳細分層的觀點。

小結

何教授從大量的臨床和基礎研究中得出了甲狀腺激素水平和胰島素抵抗相關這一結論。甲亢和甲減均可導致胰島素抵抗，不同的是甲亢主要是肝糖輸出增加導致胰島素抵抗，而甲減則主要是外周組織葡萄糖利用減少導致胰島素抵抗。相關大型臨床觀察數據提示甲功不同時，甲狀腺激素 FT3、FT4、FT3/FT4 與 HOMA-IR 相關性也不同。何教授的講座提示臨床工作中要重視甲功異常患者可能潛在的胰島素抵抗問題。

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