晚期實體瘤治療新技術來了，我國首創！

這一次，免疫細胞治療是如何對付腫瘤的？

採訪專家丨上海市公共衛生臨床中心 徐建青

記者丨Joy

來源丨醫學界腫瘤頻道

隨著PD-1和PD-L1抗體以橫掃千軍的姿態成為傳統治療失敗及治療後期束手無策的腫瘤患者延續生存期的重要武器，以及CAR-T療法在血液腫瘤方面的良好表現，免疫療法可謂在精準治療時代貢獻出了最璀璨的抗腫瘤盛宴，並成為萬眾矚目和期待的研究熱點。

近日，復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心（公衛中心）就傳來了重磅消息，其國家人體免疫疾病研究重點實驗室研發了領先國際前沿的多種免疫細胞聯合抗擊實體腫瘤的創新技術「體外誘導擴增I型NKT細胞的方法」和「體外有效擴增PD-1+CD8+T細胞的方法」已經申請國家專利（國際專利也正在申報）。

經過前期臨床驗證，這兩項技術對於晚期、傳統放化療失敗的腫瘤患者已經產生了非常好的治療效果（約60%的患者生存期延長，50%主觀癥狀改善），並初步證明其安全性（目前僅觀察到體溫升高這一規律性副作用），有望治療不同的實體瘤如肺癌、胰腺癌、胃癌及食管癌等。

這一次，免疫細胞治療是如何對付腫瘤的？

免疫細胞治療是指通過各種技術把具有抗腫瘤活性的免疫細胞從人體血液里抽出來，在體外進行擴增和修飾，然後再把「升級版」的免疫細胞回輸到人體，直接殺傷腫瘤或激發機體抗腫瘤免疫反應而不損傷正常組織，從而達到治療效果的生物療法。

儘管轟轟烈烈的「魏則西事件」之後，衛計委緊急叫停了細胞治療，一度將免疫療法推至輿論的漩渦中心，不僅給這個新型抗腫瘤治療手段澆了一大桶的冰水，還使得普通大眾甚至部分專業人員對免疫治療的具體概念產生了一些認識偏差。

但如今，逐漸成熟的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）治療急性淋巴細胞白血病的有效率可達到90%以上，並且已獲FDA批准上市。可見在晚期惡性腫瘤這個世界難題面前，免疫治療正扮演著劃時代的角色，或許能成為人類抗癌之戰的重要轉折點。

對於此次公布的兩項新技術，公衛中心副主任徐建青教授介紹，由於腫瘤患者外周血中PD-1+CD8+T細胞富集了特異性抗腫瘤細胞，如果將體內抗腫瘤力量在體外進行千級擴增，並與在臨床上已經證明具有廣譜抗腫瘤作用的NKT聯合，有望在不同實體瘤的治療上顯現良好療效。

1. 為什麼選擇PD-1+CD8+T細胞亞群？

在免疫細胞治療的技術研發方面，最早受大家關注的是上世紀90年代斯坦福大學教授歐文？魏斯曼發明的CIK（細胞因子激活的殺傷細胞）以及在CIK技術基礎上改良的DC-CIK技術。但徐建青教授更希望研發出既能針對性殺死癌細胞，又能調控整體免疫環境的技術。

2003年，徐教授團隊就開始了相關的方法學研究，之所以關注到PD-1陽性這個細胞群，是因為所有的免疫細胞只要在激活（曾經碰見過敵人）的狀態下，就會標記並表達PD-1，這意味著腫瘤的存在會激活而且表達T細胞，所以患者外周血中如果有抗腫瘤的CD8細胞，就應該是PD-1陽性的。

2016年4月，《Nature Medicine》發表了全球知名腫瘤學家Steven·Rosenberg教授的論文，他們非常細緻的觀察了抗腫瘤細胞到底在哪個亞群這一問題，結果明確顯示所有病人外周血中能夠抗擊腫瘤的CD8細胞都是PD-1陽性，從而更加詳細的說明了之前的研究思路。

2. 如何才能在體外放大細胞亞群的抗腫瘤能力？

具有抗腫瘤能力的CD8細胞在人體免疫微環境中無法得到很好的放大，需要適當的體外擴增方法提升其在體內的抗腫瘤能力，而常規的試驗方法仍然不能獲得理想效果，徐教授團隊只能另闢蹊徑、不斷探索，最終通過引入共刺激信號通路，成功讓體外擴增效率達到千級水平。

徐教授指出，活化T細胞一般是通過T細胞受體接受刺激，但因為強度不夠，常常需要共刺激信號作為第二條通路輔助激活。經典的共刺激信號都是以CD28作為共刺激信號通路，而他們發現的共刺激信號通路，不僅可以輔助激活T細胞，還能提升T細胞的生存能力，從而更有效的殺滅癌細胞。

3. 兩大細胞亞群聯合應用，擊碎腫瘤防彈衣！

除了「體外有效擴增PD-1+CD8+T細胞的方法」，另一項新技術為「體外誘導擴增I型NKT細胞的方法」，以往已有研究證明Ⅰ型NKT細胞的抗腫瘤能力，並且在體內起到了很重要的免疫監視功能。

Ⅰ型NKT細胞的臨床治療能力與其分泌γ干擾素的能力成正比，γ干擾素和白介素4的比值越高，患者的預後效果就越好。這表示該細胞亞群不僅有直接抗腫瘤的功能，還可以通過調控其他免疫細胞來提升人體的抗疾病能力。所以徐教授團隊又在傳統的方法學基礎上，進一步提升Ⅰ型NKT細胞的放大倍數——將純度提高到80%-90%，體外擴增到100萬倍。

所以當兩大細胞亞群聯合應用的時候，不僅能針對性的殺死癌細胞，還能有效調控人體的免疫環境，從而發揮更好的腫瘤治療作用。

面對難題，未來該怎樣突破？

PD-1抗體和CAR-T目前在特定的腫瘤上已經取得不錯療效，但仍然遇到了一些瓶頸，例如CAR-T的靶向/脫靶毒性（on-target/off-tumor）——當腫瘤細胞和正常細胞含有相同抗原時，可導致腫瘤部位以外的其他正常組織或器官遭受攻擊。這種情況會引起炎症因子風暴，增加患者的死亡率。所以免疫細胞治療必須選擇合適的腫瘤特異性抗原，在殺滅腫瘤細胞的同時能夠避免對正常細胞的攻擊。

徐教授向我們介紹，其研究團隊也在做新一代的CAR-T技術，而他們開展研究的初衷就是希望找到一種療效佳、副作用小、而且廣譜的實體瘤治療方法。儘管實體瘤治療面臨著尋找腫瘤特異性的靶標、克服腫瘤細胞歸巢、以及讓免疫細胞進入腫瘤環境後仍然保持活性而不被實體瘤當中的抑制性微環境所抑制等重大挑戰，未來可能還需要比較長的路要走，但堅信在不斷的努力和探索之下，這些問題都能迎刃而解！

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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