婦產快報︱子癇前期的預測、預防與預後

子癇前期是指懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以後出現高血壓、蛋白尿。是妊娠期高血壓疾病的五種狀況之一，為妊娠期特發疾病，可影響機體各器官系統。發病率約佔全部妊娠的3.9%。子癇前期患者是日後發生心腦血管疾病的高危人群，尤其是早髮型和/或重度子癇前期患者，晚年發生高血壓、缺血性心臟病、卒中、靜脈血栓栓塞和相關疾病造成死亡的風險增加。再次妊娠子癇前期複發風險大。儘早預測子癇前期並進行預防，積極改善預後，提高生存率。

一

預測

1．預測指標

(1) 子宮動脈多普勒：基於子癇前期病因的胎盤淺著床、免疫適應不良學說，1983年Campbell等首次運用多普勒測定子宮胎盤血流。子宮動脈的阻力隨著孕齡的增加而降低。在子癰前期的孕婦中，其子宮動脈血流的頻譜呈高阻。對於子宮動脈的研究包括4種：子宮動脈波形中的血流阻力的各項比值（ RI，PI，收縮期／舒張期，舒張期／收縮期）；任何一側動脈舒張期切跡的出現或消失；雙側子宮動脈舒張期切跡的出現或消失；子宮動脈的比值和舒張期切跡聯合。孕12-16周運用子宮動脈多普勒預測子癇前期的研究比較少。Merja Vainio等對孕12-14周的120位高危孕婦行陰道子宮動脈多普勒超聲檢查，記錄子宮動脈切跡的出現、RI、PI值等，結果發現雙側子宮動脈切跡在孕12-14周發生率為75%，24-26周為24. 4%，32-34周為12.2 %。而在未經過選擇的人群中，子宮動脈切跡的出現率為55.5%。預測子癇前期，12-14周，其敏感度為91%，陽性預測值為23%，陰性預測值為97%。隨著孕周增加，敏感度下降，陽性預測值也上升，陰性預測值下降，孕32-34周，其敏感度為36%，陽性預測值為40%，陰性預測值為89%。故可以在整個孕期對高危孕婦觀察其子宮動脈切跡的出現與消失。如果切跡持續存在，則提示其有可能發生子癇前期。相反，若早期未發現子宮動脈切跡，則發生子癇前期的風險較小。相對於其他的血清學檢測，子宮動脈預測子癇前期的臨床應用價值更高，更具有實際意義。這項檢查不會增加額外的費用，但是單一應用子宮動脈，其敏感度，預測值還不夠高。故近幾年，出現了很多關於子宮動脈與其他血清血因子聯合預測子癇前期的研究，但結果還是差異很大。

(2) 胎盤功能標誌物：1998年Clark等發現在子癇前期患者中PLGF的濃度與對照組相比要低。而sFlt-1的血清學濃度明顯增高，並且與疾病的嚴重性相關。目前發現的VEGF受體有4種，包括FLT-1、KDR、FLT-4、NRP-1，而sFlt-1為FLT-1的可溶性形式，血循環中sFlt-1可與VEGF結合，從而拮抗VEGF的作用。關於妊娠期sFlt-1水平變化的文獻報道較少，Levine等研究表明，早孕及中孕期婦女血清sFlt-1水平保持恆定，至妊娠33-36周後開始升高，增加約145ng/L，直至分娩。子癇前期患者血清sFlt-1水平明顯高於正常晚期妊娠，而重度子癇前期患者sFlt-1水平則明顯高於輕度患者。子癇前期患者sFlt-1升高的同時，VEGF明顯減低，推測sFlt-1可能通過降低血清VEGF水平，導致sFlt-1/VEGF失衡，參與子癇前期的病情發展。胎盤生長因子豐富表達於胎盤，主要由滋養細胞和血管內皮細胞分泌，其特異性結合的受體位於血管內皮細胞和滋養細胞，這些特點使PLGF對滋養細胞功能和胎盤血管生長有一定的調節作用。在正常妊娠時，母體血清PLGF蛋白在孕5-15周呈低水平表達，孕15-26周血清PLGF水平急劇上升，到孕26-30周左右，血清PLGF水平達頂峰，31周後顯著下降。文獻報道，子癇前期患者外周血PLGF水平顯著低於同孕齡正常妊娠，而且PLGF水平在一定程度上反映了病情的輕重。推測PLGF合成與分泌受抑制將影響到滋養細胞的分化和增殖，限制了滋養細胞的浸潤能力，造成滋養細胞侵人缺陷，使胎盤淺著床，胎盤絨毛缺血缺氧。而缺氧可下調PLGF表達，兩者之間形成惡性循環，參與子癇前期的發生。PLGF的表達改變與胎盤微血管密度( MVD)呈正相關，提示PLGF促進胎盤血管形成。子癇前期患者PLGF表達下降，造成胎盤血管數目減少，面積下降，血管通透性下降，母兒間營養物質交換障礙，出現慢性胎兒窘迫、胎兒生長受限、死胎、死產和新生兒死亡。此外，胎盤血管病變導致胎盤血流灌注不足，加重血管內膜的損害，出現血管舒縮因子失衡，引起全身小動脈痙攣，導致患者發生全身臟器功能損傷。

在一項子癇前期的預防實驗中，每個月測定總sFlt-1及遊離的VEGF和PLGF，證實在最後發病的患者中，早期就可以顯著的檢測到這三個因子的變化。這些變化可以在子癇前期發作的前5周檢測。低水平的PLGF在孕早期可檢測。2004年，Thadhani等人進行了一項前瞻性巢式隊列研究，測定孕12周前的sFlt-1與PLGF，子癇前期患者的PLGF水平明顯降低，而sFlt-1濃度改變無明顯差異，但在進行多變數分析矯正之後，子癇前期患者sFlt-1水平比對照組要高3.7倍。這些研究結果提示我們，這些因子也許在早期可以預測子癇前期。

此外，PAPP-A被認為與人類的胎盤灌注有關。在子癇前期患者中，其孕早期PAPP-A的濃度有顯著的降低。但在子癇前期發作後，其濃度會下降。在孕11-13+6周，PAPP-A對子癇前期的敏感度為26%，加上22-24周中期子宮動脈PI，其敏感度達76%。

(3) 尿酸：高尿酸血症是子癇前期的一個特點，子癇前期患者腎小球濾過率下降可導致尿酸清除率降低，尿酸測定值通常被認為可預測子癰前期的發生和反映病情的嚴重性。

(4) 纖維連接蛋白：細胞纖維連接蛋白(fibronectin)最重要的功能是在胚胎形成和創傷癒合時的組織重鑄。有研究發現，將發生子癇前期的孕婦，血中細胞纖維連接蛋白濃度較正常孕婦明顯升高，在孕25周前，血漿細胞纖維連接蛋白預測子癇前期發病的敏感性大於50%，特異性72%-90%。故有一定的臨床應用前景。

(5) 凝血激活：子癇前期患者存在著血栓形成傾向，可表現為血小板減少、高凝狀態纖溶亢進。在子癇前期發生前，可以出現血小板體積增大。子癇前期患者血中纖溶酶原激活抑制物-1( PAI-1)和抑制素A在孕25周前即明顯升高，而孕30周後PAI-2明顯下降，PAI-1/PAI-2比值明顯升高，PAI-1與抑制素Al或可幫助早期診斷子癇前期。

(6) 氧化應激標誌物和促炎性細胞因子：子癇前期患者體內過氧化底物和過氧化物增加，抗氧化物減少，進而產生氧化應激造成血管內皮損傷，氧化應激標誌物可能預測子癇前期的發生。子癇前期患者鐵、甘油三酯、低密度脂蛋白、遊離脂肪酸、同型半胱氨酸等過氧化底物，以及脂質、蛋白質等過氧化物明顯增加，而抗壞血酸、維生素E、類胡蘿蔔素等抗氧化物顯著減少。非對稱性二甲基精氨酸( ADMA)在孕23-25周子癇前期患者中升高明顯；炎性介質激活損傷內皮細胞，包括多種細胞因子，如TNF和白介素等，均與子癇前期發病有關。

(7) 胎兒DNA：Levine等研究發現，在妊娠中期母血遊離胎兒，DNA代表了胎盤梗死和凋亡，可以預測子癇前期的發生。

2．預測指標的選擇

一個理想的預測指標，必須參與子癇前期的病理改變，能在臨床癥狀出現之前以簡單、方便、價格適宜的特點檢出，且需要較高的敏感度與特異度。若是能反映疾病的嚴重程度，且在正常孕婦中無法檢出或僅僅是低表達則更是理想。但目前尚無一個有效的因子能單獨預測子癇前期，並具有實際臨床應用的價值。一是由於陽性預測值太低，沒有預測價值；二是預測的時間太晚，已經無力改變妊娠結局。由此研究基礎上出現了一批聯合預測試驗，並將預測試驗提早到孕中期的早期，甚至是孕早期。研究結果爭議的多，一致的少。主要是缺乏大樣本隨機對照研究，對這些因子進行系統研究。所以這些預測試驗至今還沒有廣泛用於臨床實踐中。

二

預防

1．預防措施

(1) 飲食營養：研究提示，高血壓疾病在不同地區的人群與鈉鹽平均攝入量顯著相關，無論是妊娠期高血壓疾病還是原發性高血壓者，攝入鹽越多，血壓水平和患病率越高。在同一地區對鹽敏感人群攝入鹽過多更易導致血壓升高。WHO推薦每日食鹽攝入量為5g。學者們曾經建議，限制食鹽攝入量以預防子癇前期-子癇，但研究結果並未發現其有效性。2005年，發表在Cochrane資料庫的Meta分析也表明，到目前為止，並沒有足夠證據證明限制食鹽能降低子癇前期的發病。但對於慢性高血壓或高血壓家族病史者，適當限鹽，每日食鹽量應為3-5g。

補鈣是否能預防子癇前期-子癇尚有爭議，最早由Belizan等於1980年報道低鈣飲食的孕婦發生子癇前期的危險增加，隨後多項研究顯示，妊娠期補鈣可降低血壓並預防子癇前期的發生。2006年發表的一項WHO關於低鈣攝入人群中補充鈣劑的研究，結果顯示，補充鈣劑雖不能降低子前期的發病率，但是可以降低子癇前期患者嚴重併發症的發生率，如子癇、嚴重高血壓，胎兒或新生兒死亡等。最近又發表了關於補鈣與子癇前期的Meta分析研究，結果表明，補充鈣劑可有效降低妊娠期高血壓疾病、子癇前期的發生；並且患病高危人群和基礎鈣攝入量低的人群獲益最大。

魚油中富含ω-3脂肪酸，許多觀察性研究發現，補充魚油可降低妊娠期高血壓疾病及子癇前期的發生，但在前瞻性的隨機對照研究中卻未能得到證實。

(2) 小劑量阿司匹林：在20世紀80年代，Wallenberg首先提出小劑量阿司匹林可以有效預防子癇前期後，各國學者相繼發表了許多相關研究，都得出了類似的結果，小劑量阿司匹林預防子癇前期的劑量一般為50-150mg。近年來的研究結果又出現了分歧，幾項隨機雙盲的大樣本對照研究都顯示小劑量阿司匹林未能明顯減低子癇前期的發生率。但也有結果顯示，孕期小劑量阿司匹林可以在較輕程度上降低子癇前期、34周前的早產及胎兒新生兒死亡、小於胎齡兒、孕產婦死亡等不良妊娠結局的發生率。故目前小劑量阿司匹林能夠預防子癇前期-子癇的結論並不明確，但對於有易栓症的初產婦或有易栓症病史準備妊娠的婦女以及抗心磷脂抗體綜合征者、子癇前期史尤其是早髮型重度子癇前期史，應該在孕前或孕早期即開始低劑量使用。

(3) 抗氧化劑：氧化應激在子癇前期-子癇的發病機制中起著重要作用，患者血液中的抗氧化活性顯著降低。近年來許多試驗研究通過補充外源性抗氧化劑，如維生素C、維生素E，來預防子癇前期-子癇，但研究結果不一致。雖然對於抗氧化劑能否預防妊娠期高血壓疾病並不確定，但對不喜食新鮮蔬果的孕婦，補充維生素C仍積極可行。

(4) 運動：有研究顯示，比較妊娠期活動情況，發現運動量較大的婦女，患子癇前期的風險較不活動或活動量極少的婦女降低78%，體育運動可降低子癇前期-子癇的發生率。當由於樣本量小，不足以據其得出確切定論。

2．預防方法在臨床的應用價值

各種預防措施的臨床研究結果存在差異，這些差異可能來自於研究對象的異質性及其病因和發病機制的差異。子癇前期-子癇的病因和發病機制複雜，不同的預防方法應用在不同發病原因的人群間效果不可能不存在差異，可見只有針對不同高危因素和不同類別個體，採用個體化的預防方法，即基於患者異質基礎的方法是探索有效預防之路。

3．預防措施中被忽略的部分

在實際臨床工作中，要做到有效識別高危人群，並有針對性地應用不同預防方法，一方面需要加強臨床醫師對子癇前期-子癇多種相關發病因素的認識以及臨床警示信息的識別；另一方面需要對孕婦加強相關知識的教育強化，使孕婦能夠自我識別、自我監測自身高危因素，並主動尋求相關專業知識和專業指導。近年，英美國家子癇前期-子癇發病率的降低，歸因於對其臨床指導方針的不斷修訂和特殊監管系統的建立，教育的普及和強化。這些方面也是不容我們忽視的預防重要環節。

三

預後

根據NHBPEP的診斷標準，妊娠期高血壓疾病在產後12周內可恢復正常，若血壓升高時間超過此限，則被認為是慢性高血壓。2007年Magpie試驗報道，在產後26月的中位隨訪時間內，20%(n= 3375)子癇前期產婦發展成慢性高血壓。目前已有確切證據證實，前次妊娠患有子癇前期的婦女，遠期罹患心腦血管疾病的風險明顯增加。

1．再次妊娠風險

一般而言，前次妊娠子癇前期發病時間越早，再次妊娠複發的可能性越大。有研究表明，孕30周前確診為子癇前期的患者，再次妊娠時，複發率近40%。而2006年Hjartardottir等報道的類似複發率高達70%，儘管其中大部分患者為妊娠期高血壓，5%為子癇前期，16%合併慢性高血壓。對於晚孕期確診子癇前期患者，再次妊娠複發子癇前期的風險同樣上升。荷蘭一項針對535000名晚孕期診斷為子癇前期的初產婦隨訪發現，相較正常產婦，其再次妊娠發生子癇前期的風險增加2倍( 25%vs. 14%)。初次妊娠合併HELLP綜合征者，再次妊娠時，依舊面臨5%-26%的複發風險。即使再次妊娠時未複發，但是子癇前期、早產、FGR、胎盤早剝等風險仍增加。此外，早髮型重度子癇前期產婦存在潛在的血栓形成傾向，這一異常往往會影響再次妊娠結局，首次妊娠同時合併子癇前期和血栓形成傾向，子癇前期複發風險增高。

故對於子癇前期產婦需再次妊娠者，孕前諮詢時應告知相應風險，適當預防；孕期加強母兒監護，積極處理併發症。

2．遠期預後

(1)心腦血管、代謝系統併發症：無論孕婦合併何種類型的妊娠期高血壓疾病，遠期罹患心腦血管疾病的發病率均上升。2007年，Bellamy等通過Meta分析，證實孕期並發子癇前期者，遠期高血壓、糖尿病、靜脈血栓栓塞、卒中等疾病發病率增加。一項基於780000名產婦15年的隨訪研究結果顯示，孕期合併妊娠期高血壓者，遠期慢性高血壓發病率增加5.2倍；合併輕度子癇前期，其發病率增加3.5倍；合併重度子癇前期者，發病率增加6.4倍。值得一提的是，遠期罹患糖尿病的風險也增加3.5倍。

(2)腎臟併發症：有研究顯示，子癇前期患者遠期發生腎衰竭的風險較正常人群高出4倍，該值在再次妊娠複發子癇前期人群中更高。15%-20%子癇前期婦女腎穿刺活檢可發現慢性腎臟疾病。

(3)中樞神經系統併發症：以往的觀點認為子癇抽搐並不會產生遠期後遺症。但近來觀念有所更新，研究表明，子癇抽搐婦女似乎更易發生腦白質病變，並且可能出現認知障礙，但兩者的相關性有待進一步研究。

文章選自：《中華婦產科學》第3版上冊

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