發作性嗜睡症 這麼用藥就對了
發作性嗜睡病 1 型（NT1）和 2 型（NT2）是兩種罕見的神經系統疾病。NT1 人群中患病率約為 0.026%~0.05 %，臨床表現有白天過度嗜睡（EDS），是其最主要和最常見的癥狀；猝倒，定義為由情緒誘發的一個突然的肌力減退，也是這個病的示病癥狀；病人還可表現有快速動眼睡眠期（REM）失調（入睡前或覺醒前幻覺和睡眠癱瘓）以及斷續的夜間睡眠。NT2 是另一種中樞性嗜睡症，具有 NT1 除了猝倒外的所有臨床癥狀。
NT1 的病理生理學機制已經很清楚，由下丘腦分泌素（Hcrt）神經元選擇性破壞引起，高度懷疑是自身免疫過程。而對於 NT2 的病因知之甚少。NT1 通常穩定，EDS 和猝倒的嚴重性會隨著年齡增加而改善，而夜間睡眠質量會惡化。NT2 則高度可變，一些病人癥狀可能會自發性改善甚至消失，一些可能會發展為有猝倒，然後被重新考慮為 NT1。
在發作性嗜睡病治療方面，目前只是對症治療，NT1 至少在成人需要終身治療，推薦的 NT2 的治療方案與 NT1 相同（除了猝倒）。主要有三類藥物：針對 EDS 的興奮劑，針對猝倒的抗抑鬱藥物，針對兩者的羥丁酸鈉。本文正是 Barateau 博士等人對該病各類治療方案的一個綜述，文章發表在 Current Treatment Options in Neurology 雜誌。
白天過度嗜睡（EDS）
1. 一線治療方案
a. 莫達非尼（Modafinil）100~400 mg/天
歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）已批准莫達非尼用於治療 NT1 和 NT2 的 EDS，其有效性已被數個一級循證研究所證實。莫達非尼可能會增加細胞外多巴胺濃度，但是確切的作用機制還不清楚。
一般起始劑量為 200 mg/天：早晨空腹時 100 mg，中午時 100 mg。2~4 小時達最大濃度。在反應不充分時，莫達非尼可以逐漸增加到 200 mg，一天 2 次。
莫達非尼一般耐受性良好，表 1 列了一些常見的副作用。必須告知口服避孕藥的育齡婦女，莫達非尼會降低避孕的效率。應使用其他避孕方法或增加炔雌醇的用量到 50 μg /天。莫達非尼普遍用於兒童嗜睡症，但還沒有該人群的隨機試驗。
b. 阿莫達非尼（Armodafinil）100~250 mg/天
阿莫達非尼是莫達非尼的 R-對映體，早晨時頓服（最大劑量 250 mg/天）。在歐洲未批准使用。
c. 羥丁酸鈉（Sodium oxybate）4.5~9 g/天
羥丁酸鈉（SXB）批准用於成人 EDS 和猝倒，也建議用於對紊亂的夜間睡眠、臨睡幻覺和睡眠癱瘓的治療。羥丁酸鈉可作為一線治療藥物，特別是存在相關癥狀時（頻繁的猝倒、紊亂夜間睡眠、睡眠癱瘓和幻覺）。
起始劑量為 4.5 g/天，分 2 次等劑量在睡前和半夜（睡後 2.5~4 小時）服用。劑量可增加到 6 g/天，最大劑量 9 g/天。治療後 4 ~ 8 周可達最大療效。主要副作用見表 1。
表 1 治療發作性嗜睡病 EDS 藥物及其臨床使用中常見的副作用
2. 二線治療方案
a. 莫達非尼（Modafinil）400~600 mg/天
儘管莫達非尼批准的最大劑量為 400 mg/天，但一些患者可以很好地耐受直到 600 mg/天，同時有很好的療效。因此推薦頑固 EDS 可用此劑量，當效益風險比仍是有利時。
b. 哌甲酯（Methylphenidate）10~60 mg/天
哌甲酯被廣泛用於治療 EDS，當莫達非尼無效時。其阻斷單胺類，主要是多巴胺再攝取。作用時間短，緩釋劑能有效延長作用時間。主要副作用見表 1。
c. Pitolisant 18~36 mg/天
Pitolisant 是一種新型促醒劑，它作為一種選擇性組胺 H3 受體反向激動劑起作用，激活組胺神經元。它在治療 EDS 上的有效性已經證實，且有好的耐受性（副作用見表 1）。在早上頓服，起始劑量 9 mg，最大劑量 36 mg。
3. 耐藥性 EDS
a. 聯合策略
有研究表明羥丁酸鈉和莫達非尼同時服用有顯著效果，且能很好耐受。兩種興奮劑聯合使用改善 EDS 並沒有被系統地評估。應謹慎使用，因為有潛在的增加心血管副作用的風險。
b. 安非他命（Amphetamines）和馬吲哚（mazindol）
安非他命的有效性受到潛在的濫用風險和心血管副作用的限制。所以，即使他們有效且比其他葯更便宜，但只作為三線治療。推薦起始劑量 5 mg/天，直到最大 60 mg/天。馬吲哚是一種治療 EDS 的三線興奮劑，1~4 mg/天。其阻斷多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取。
4. 非藥物策略
醫生需要教育病人在開車或其他潛在的危險情況在工作時 EDS 的風險。強烈推薦一個好的睡眠習慣，病人應避免睡眠剝奪並保持良好的夜間作息。午間小憩可以減少白天嗜睡，但長時間的午睡（＞30 min）會影響夜間睡眠。
許多病人也會額外使用咖啡因或能量飲料。咖啡因能在睡眠不足時提高精神運動警覺，但沒有研究評估其在嗜睡症上的影響，劑量過大會產生不良反應，如噁心、緊張或腹瀉。
猝倒
猝倒的藥物治療基於猝倒的嚴重性、強度、頻率和功能障礙。根據我們的經驗，推薦一旦 EDS 得到充足改善考慮治療猝倒，除非病人猝倒很嚴重。EDS 的改善有時會減少猝倒的頻率。一些興奮劑，如馬吲哚，安非他命和 Pitolisant 也有一些抗猝倒作用。
在進行抗猝倒治療選擇時，夜間睡眠質量和一些其他並存的疾病如肥胖、睡眠呼吸暫停或抑鬱癥狀也必須考慮。目前並沒有滿意的行為策略。
a. 羥丁酸鈉（Sodium oxybate）4.5~9 g/天
唯一一個經 EMA 和 FDA 批准用於治療成人嗜睡病猝倒的藥物。如果病人有夜間睡眠斷續或肥胖，羥丁酸鈉作為一線治療選擇，但要首先排除阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症。相比其他抗猝倒葯，它的中斷不會導致猝倒反彈。
5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），如文拉法辛，廣泛用於治療猝倒。它們能減少猝倒和快速動眼睡眠失調相關癥狀。抗猝倒劑量比抗抑鬱劑量更低。起效迅速，數小時。SNRI 作為治療猝倒的一線選擇是基於專家達成的共識。
其副作用很少且輕微：頭痛、口乾、多汗、便秘、噁心和頭暈。如果有相關的抑鬱癥狀，其是比 SXB 更好的選擇。其一大缺點是當治療突然中斷或病人忘記服藥時，會導致猝倒反彈，這種效應發生在所有下面列出的其他上市的抗抑鬱劑。
a. 氟西汀（Fluoxetine）20~60 mg/天和西酞普蘭（citalopram）20~40 mg/天
屬於選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）也是有效的，廣泛使用且耐受良好。但是，也沒有臨床試驗證明其療效。
b. 其他單胺再攝取抑制劑
一些多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（瑞波西汀 reboxetine，阿托莫西汀 atomoxetine）對治療猝倒也有療效，很少有不良反應。
c. 氯米帕明（Clomipramine）10~25 mg/天
三環類抗抑鬱葯（TCA）是歷史上第一個用來治療 NT1 患者猝倒的葯。它們是非特異性單胺再攝取抑制劑，增加 5 -羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的活性。不良反應，特別是抗膽鹼能效應（直立性低血壓、厭食、腹瀉、體重增加、疲勞、嗜睡和性慾減退）比 SNRI 或 SSRI 更常見，因此建議作為二線治療。
3. 耐藥性猝倒
一線治療應該使用最大劑量如果耐受性良好：羥丁酸鈉 9 g/天，文拉法辛 300 mg/天，或是兩者聯合使用。在一些嚴重的病例，氯米帕明可能增加到 75~100 mg/天。
其他癥狀
1. 睡眠幻覺和睡眠癱瘓
睡眠幻覺和睡眠癱瘓是 NT1 和 NT2 病人 REM 睡眠失調癥狀的一部分。不同病人的強度、頻率變化很大，因此沒有統一的治療方案。SXB 和抗抑鬱葯，如文拉法辛，看起來是最有效的藥物。非藥物治療也可以考慮。
2. 夜間睡眠不安
嗜睡病患者，尤其是 NT1，常有夜間睡眠中斷、頻繁醒來和入睡困難。研究顯示 SXB 可改善睡眠質量，降低夜間醒來的次數，增加慢波睡眠。有時，苯二氮平類藥物和相關催眠葯也有助於減少夜間睡眠不安，但可能增加 EDS，因此不推薦作為一線治療方案。作為行為療法，保持規律的睡眠-覺醒戒律也很重要。
3. REM 睡眠行為障礙和夢魘
REM 睡眠行為障礙（RBD）是 NT1 患者常見癥狀，有時還很嚴重。NT1 病人 RBD 的病理生理學並不完全清楚，可能與特發性或帕金森病相關的 RBD 不同。當藥物治療是必需的時，醫生應該以傳統的藥物開始，如氯硝西泮和褪黑素。
SXB 也是一個好的選擇。抗抑鬱葯會加重 RBD，應謹慎使用。有些 NT1 病人經常會有恐怖或不愉快的夢，有時反覆的噩夢，這種情況，一個認知行為治療可能有幫助。
4. 伴隨疾病及其管理
發作性嗜睡病患者常有其他伴隨疾病，病人作為一個整體，治療時也應認真考慮這些。之前提到的一些藥物可能改善也可能加重這些疾病。NT1 患者通常肥胖或超重。SXB 和大多數興奮劑有助於減輕體重，而一些抗抑鬱葯可能產生相反的作用。
NT1 可能也與 2 型糖尿病、睡眠呼吸暫停和心血管疾病相關，大多數興奮劑增加交感神經緊張度，從而加重心血管疾病的風險。SXB 可能加重睡眠呼吸暫停，開始治療前需要一個優化管理。
神經精神障礙，例如情緒障礙，焦慮，飲食失調和注意缺陷多動障礙 (ADHD) 也是 NT1 常見的伴隨疾病。抗抑鬱葯可能對情緒障礙有幫助，但效果並不強烈。另一方面，SXB 和興奮劑可能加重情緒障礙。對於 ADHD，哌甲酯看上去是最好的一線選擇。神經精神障礙發生頻率要低一些，部分多巴胺受體激動劑如阿立哌唑，可用於對其的治療。
其他的睡眠障礙在嗜睡病患者特別是 NT1 患者中頻發，如不寧腿綜合征和周期性腿動，它們都會被 SXB 和抗抑鬱葯加重。非快速眼動睡眠相關異態睡眠（夢遊、睡眠恐怖、遺尿）也會被 SXB 加重或誘發。
未來治療方案
NT2 病理生理學機制仍不清楚，因此對因治療在當前顯然是不可能的。然而，NT1 大部分癥狀可以用 Hcrt 不足來解釋。不久的將來，Hcrt 替代物將是治療 NT1 嗜睡和猝倒的最好選擇。
新的 Hcrt 受體激動劑目前正在發展。多能幹細胞 Hcrt-1 替代技術已在老鼠身上試驗成功，可以成為特別嚴重和耐葯病人的一種選擇。Hcrt 基因治療也很有希望。一些免疫療法也在試驗中。JZP-110 是一種具有多巴胺和去甲腎上腺素活性的新型促醒劑，其安全性和有效性正在評估中。
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