臨床藥師4000多字的文章一下把口服降糖葯說全了

——杜娟/文 河南省腫瘤醫院 臨床藥師

臨床上的口服降糖葯五花八門，讓人眼花繚亂，而且有的藥名還非常相似。那麼，它們之間到底有什麼不同？在服用時，各自又有哪些注意事項呢？今天，藥師就和您一起來認識一下口服降糖葯。

首先，我們來思考一個問題——糖尿病患者的血糖為何會升高？血糖主要來自食物中的澱粉。澱粉是多糖，無法在胃腸道直接吸收入血，必須在α-糖苷酶的作用下降解為單糖葡萄糖後才能吸收入血，所以，血糖即血中的葡萄糖。非糖尿病患者的血糖值是相對穩定的，很少受澱粉攝入多少影響，這使得我們不必擔心多吃一頓會帶來血糖的升高，而血糖之所以能保持相對穩定，作為體內唯一具有降糖功能的胰島素自然是功不可沒，因為胰島素像一個搬運工，在積極把血糖運送到組織細胞，促進血糖被利用產能的同時，還可以很聰明的將多攝入的葡萄糖轉變為糖原和脂肪儲存。可是，當胰島素的分泌減少或「罷工」後，就會導致攝入的血糖不能被正常利用和儲存，從而表現為血糖值的升高。通常我們將胰島素分泌絕對不足所導致的血糖升高稱為1型糖尿病，將胰島素分泌相對不足所導致的血糖升高稱為2型糖尿病。這種「相對不足」一方面與「胰島β細胞分泌胰島素的功能減弱但並沒有完全喪失」有關，另一方面與「分泌出的胰島素「罷工」，不能正常發揮降血糖作用」有關。由於發生機制不同，所以治療手段不同。1型糖尿病需要直接使用胰島素治療，2型糖尿病則可以通過服用口服降糖葯來「促進胰島素的分泌或增加外周組織對現有胰島素的敏感性或減緩、抑制葡萄糖的吸收」來治療。

目前臨床上常用的口服降糖葯主要包括四大家族：促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑、雙胍類、減緩或抑制葡萄糖吸收類。

促胰島素分泌劑根據結構和作用機制的不同，包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）受體激動劑。

磺脲類藥物主要包括以「格列」開頭的藥物。其中，格列齊特緩釋片、格列吡嗪控釋片及格列美脲作用時間可長達24小時，因此，一天服用一次即可，建議與早餐同服，主要用於控制空腹血糖；格列吡嗪、格列喹酮起效快，作用時間短，所以建議於餐前30分鐘服用，用於控制餐後血糖。該類藥物主要經過肝代謝、腎排泄，因此肝腎功能不全者禁用，但有一個藥物例外，就是格列喹酮。格列喹酮很少經腎排泄，因此，可用於糖尿病腎病伴輕度腎功能異常患者，而對於嚴重腎功能不全患者，還是應改用胰島素治療為宜。另外，由於磺脲類藥物有與磺胺類相同的化學基團，因此，對磺胺類抗菌藥物過敏的患者不要選用該類藥物。

另一類促胰島素分泌劑是格列奈類藥物，如瑞格列奈、那格列奈，它們起效也非常快，在服用30分鐘內即可出現促胰島素分泌反應，因此一定記得在餐前30分鐘內服用！由於在起效快的同時，失效也快，因此，主要用於控制餐後血糖。

磺脲類和格列奈類都屬於傳統的促胰島素分泌劑，由於它們促胰島素分泌的作用不依賴於血糖水平，因此，使用時需謹防出現低血糖反應，尤其是磺脲類藥物中的格列本脲。為了減少低血糖反應的發生，這兩類藥物在服用時需從最小劑量用起，且有日最大劑量的限制。年老體弱者、活動過度者、不規則進食、飲酒者由於低血糖風險更大，因此，盡量不要選用這兩類藥物。另外，由於這兩類藥物是通過促進胰島β細胞分泌胰島素來發揮降糖作用的，隨著患者胰島功能的逐漸衰竭，有發生藥物繼發性失效的可能，因此，患者在服藥過程中應注意定期複查血糖。在這裡，還想提一下大家熟悉的消渴丸。很多患者認為消渴丸是純中藥製劑，不良反應少，其實，每10粒消渴丸就含有2.5mg格列本脲，相當於1片格列本脲，因此，服用消渴丸也要從小劑量開始服用，每日最大量不得超過30粒，規律飲食，謹防低血糖反應。除了以上這些注意事項外，這兩種藥物還有導致患者體重增加的可能。

DPP-4 抑制劑和 GLP-1 受體激動劑為新型促胰島素分泌劑，它們的作用離不開體內的胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）。GLP-1由腸道L細胞分泌，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。由於GLP-1在體內二肽基肽酶-4（DPP-4）作用下很快降解，所以，難以充分發揮降血糖作用。為了充分發揮GLP-1的降血糖作用，我們設計出了GLP-1 受體激動劑如利拉魯肽、艾塞那肽，它們一方面通過模仿GLP-1的結構來激動GLP-1 受體從而發揮降糖作用，另一方面又不會被DPP-4降解，但這類藥物目前均需通過皮下注射給葯；另外，我們還設計出了DPP-4抑制劑如利格列汀、維格列汀、沙格列汀等來抑制GLP-1的分解，從而延長GLP-1的降糖時間。由於這兩類藥物的降糖作用依賴於血糖濃度，所以，相比傳統的促胰島素分泌劑，低血糖的發生率較低，但仍需從小劑量用起，有日最大劑量限制。

胰島素增敏劑主要是以「吡格列酮、羅格列酮」為代表的噻唑烷二酮類。該類藥物通過激活PPAR-γ核受體，增加肝臟和外周組織對胰島素敏感性，因此更適用於胰島素抵抗為突出表現的2型糖尿病，如肥胖、超重患者，這與分子靶點PPARγ核受體在脂肪組織中表達較多有關。該類藥物不促進胰島素的分泌，所以，不會引起低血糖反應，但卻可導致水腫和體重增加，加重心衰！由於發現羅格列酮與胰島素合用時，充血性心衰和心肌缺血的危險性升高，因此說明書不推薦羅格列酮與胰島素合用。另外，也不推薦有癥狀心衰的患者、出現急性冠狀動脈事件的患者、正在使用硝酸酯類藥物的患者使用羅格列酮，NYHA分級為III或IV級的患者禁用羅格列酮。另外，該類藥物可導致女性骨折風險增加。雖然吡格列酮和羅格列酮沒有表現出明顯的肝毒性，但鑒於早期產品曲格列酮曾引起嚴重的肝壞死，因此還是建議檢測肝功，尤其出現不明原因的癥狀如噁心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食、尿色加深，應立即就診。在葯動學方面，本類藥物也有一些自身的特點。比如，本類葯經肝腎雙通道排泄，因此，腎損害患者單用本類藥物無需調整劑量；飲食對該類藥物吸收影響不大，因此，空腹、進餐時服用均可。

同樣具有胰島素增敏作用的降糖葯還有二甲雙胍。二甲雙胍除了擁有胰島素增敏作用外，還可抑制腸道吸收葡萄糖，抑制肝臟糖異生，減少肝糖輸出，同時，無促使脂肪合成的作用。由於其獨特的作用機制使其降糖效果顯著，且沒有促胰島素分泌劑易導致的低血糖反應，也沒有胰島素增敏劑噻唑烷二酮類易導致的體重增加、水腫及心血管方面的負面報道，而且價格適中，因此，二甲雙胍是目前2型糖尿病患者的首選用藥，特別是肥胖的2型糖尿病。而且，有研究表明，二甲雙胍可預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血症和胰島素抵抗，改善血脂代謝，減輕體重，逆轉前期糖尿病；可用於10歲以上糖尿病兒童及妊娠期高血糖患者。除了在降血糖方面，二甲雙胍在其他方面的研究也取得了可喜結果，比如，研究發現「二甲雙胍與其他降糖藥物相比使心血管病風險降低26％，而全因死亡沒有差別」。甚至在今年還要進行一項臨床研究，看其是否有延長人類壽命的功效，這是美國FDA首次批准所謂抗衰老藥物的臨床研究，一旦這些研究有陽性結果出現，二甲雙胍就又要戴上一個亮閃閃的光環，成為人們口中的不老神葯。說到這裡，大家心中是不是一亮，二甲雙胍這麼好，我們能不能用來減肥呢？由於目前絕大多數對於二甲雙胍減重作用的認識均來源於對2型糖尿病患者的研究，所以尚不支持非糖尿病患者使用二甲雙胍。那麼，說了二甲雙胍這麼多的「優點」，它有沒有「缺點」呢？當然有，最常見的就是二甲雙胍所導致的消化道反應。但是，如果我們能夠掌握一些服用技巧則可最大限度的減少消化道反應的發生：（1）在服用時間上，對於非腸溶劑型的二甲雙胍應於餐時服用（二甲雙胍腸溶片需空腹服用）（2）在用量上：應從小劑量開始，初始劑量為每天500mg，逐漸加至每天2000mg（最有效的治療劑量）。當然，由於個體差異的原因，某些患者還是會出現消化道反應，但是，這些消化道反應隨著服用時間的延長是可以逐漸減輕的。除此之外，二甲雙胍還可導致一種罕見的不良反應叫「乳酸酸中毒」，該不良反應雖然發生率很低，但一旦發生死亡率超過50%，因此，為了減少乳酸酸中毒的發生，說明書中明確規定了服用二甲雙胍的一系列禁忌症，如「伴有肝臟、腎臟疾病禁用；伴有需要藥物治療的充血性心衰和其他嚴重心、肺疾患禁用；接受血管內注射碘化造影劑者禁用；酗酒者禁用」等等。

以上介紹的這些藥物都是主要通過促進胰島素分泌或增加外周組織對胰島素的敏感性，促進血糖的利用來降血糖的，而下面介紹的α-糖苷酶抑制劑和鈉-葡萄糖協同轉運體-2（SGLT-2） 抑制劑則是通過延緩或抑制葡萄糖的吸收或重吸收來發揮降糖作用的。

我們食物中的碳水化合物大多是以澱粉的形式存在的，必須在α-糖苷酶（如澱粉酶、雙糖酶）的作用下轉變為葡萄糖才可被胃腸道吸收入血變為血糖為機體供能。以阿卡波糖為代表的α-糖苷酶抑制劑通過可逆性的抑制α-糖苷酶來阻斷澱粉向葡萄糖的轉化從而降低血糖。由於是可逆性的抑制，因此，這類藥物並不會使腸道對碳水化合物的吸收總量減少，但卻可以降低餐後血糖的波動，減少血糖波動對血管內皮造成的損傷。該類藥物獨特的作用機制使其主要降低餐後血糖，而降糖效果則主要取決於飲食中碳水化合物的含量和服用時間。早餐僅僅喝奶、吃雞蛋者不需服用本葯，服用時間一定是在用餐前即刻或與前幾口食物一起咀嚼服用，否則無效。雖然本類藥物不導致低血糖，但當其和其它藥物聯用時（如磺脲類降糖葯）出現低血糖後如何處理呢？ 記住這時一定要直接給予葡萄糖！雖然該類藥物對α-糖苷酶是可逆性抑制，但有一些多糖或雙糖由於不能及時轉化為葡萄糖而隨著腸蠕動來到大腸，碳水化合物在大腸容易酵解產生氣體，導致腹脹和排氣增多。和二甲雙胍一樣，從小劑量服用可減輕該類藥物帶來的消化道反應。當誤服過量的阿卡波糖時，切記在隨後的4-6h內不要飲用或吃含碳水化合物的食物，因為過量的阿卡波糖與含碳水化合物的食物或飲料一起服用時，會發生嚴重的胃腸脹氣和腹瀉。

與α-糖苷酶抑制劑不同，以「達格列凈」為代表的SGLT-2 抑制劑則是通過阻斷葡萄糖在腎小管的重吸收而降低血糖的。這種獨特的非胰島素依賴降糖途徑使其不僅單用極少發生低血糖，而且幾乎可與任何一種降糖葯聯合使用。另外，該類藥物在「減重、降壓」等方面的優勢使其可能具有潛在的心血管方面的優勢。但事物的存在總是具有兩面性的，該類藥物由於增加尿液中的葡萄糖，所以缺點是容易引起泌尿生殖系統感染，因為微生物還是喜歡營養豐富的環境的。

以上，我們一起從口服降糖葯的作用機制入手，對其進行了分類介紹。可以看出，口服降糖葯雖然品種繁多，但主要分為四大家族。而每個口服降糖葯家族的藥物之間既有共同點也有不同之處，只有掌握好每類藥物的使用要點才能安全高效降血糖。

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