從關注疾病到關注健康 | 吳家睿專欄
?對於醫學關注，我們逐漸將注意力從疾病轉向健康。 圖片來自nih.gov
編者按： 在現代醫學發展的近200多年歷史里，人類已克服了種種疾病，雖然癌症、肥胖等問題至今令人棘手，但美國等醫學發達國家，已逐漸將視線從疾病轉向健康。2015年9月，美國國立衛生研究院提出「精確醫學先導隊列項目」，開展百萬人群的隊列研究。此舉成為醫學研究戰略上的革命性轉變，扭轉了上千年醫學發展以「疾病為中心」的思維習慣。
撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）
責編 | 葉水送
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「人類基因組計劃」是世紀之交科學界最具影響力的科學計劃，為21世紀的生命科學帶來了革命性的改變，並為精確醫學的產生奠定了重要的基礎。而「精確醫學」則有可能是現代醫學史上最重要的變革。現代醫學是在抗擊傳染病過程中發展起來的，重點關注疾病的診斷與治療。而精確醫學的產生則有望實現抗擊疾病的「關口前移」的戰略轉變。
「Precision Medicine」的「medicine」一詞容易使人們的注意力放在疾病的診治上，奧巴馬總統在其2015年初國情咨文中就是這樣描述精確醫學：「這將是一個在恰當的時間給予恰當治療的醫學新時代」；著名生物醫學專家詹啟敏院士也是這樣介紹我國精準醫學的總體目標：以為人民群眾提供更精準、高效的醫療健康服務為目標，建立國際一流的精準醫學研究平台和保障體系；自主掌握核心關鍵技術；研發一批國產新型防治藥物、疫苗、器械和設備；形成一批我國定製、國際認可的疾病診療指南、臨床路徑和干預措施[1]，並在「五年目標」中把"治療疾病"作為主要目的闡述得更清楚：我國精準醫學研究和臨床水平位於國際前沿，部分具有中國特色疾病診療水平引領國際發展；針對某種腫瘤，心腦血管疾病、糖尿病、罕見病分別創製出8-10種精準治療方案，並在全國推廣實施[1]。
實際情況並非如此簡單。2011年發表的「邁向精確醫學」報告的副標題已經明確指出其主要目標是「構建生物醫學研究的知識網路和新的疾病分類法」，即致力於探索建立全新的基於分子生物學的人類疾病分類方法的實用性和可行性，並為此構建一個可能的框架[2]。為此，該報告的作者提出兩項核心任務：建立一個信息共享平台，用於將大量患者的數據收集，以供廣泛的研究，同時還需要建立一個知識網路，用於揭示這些數據之間的相互聯繫，並將這些數據與不斷更新的生命科學進展進行整合，從而為這些數據注入更多的研究價值[2]。
這份報告反映了美研究人員在倡導「精確醫學」時的兩個重要觀點。首先，這是一個長遠目標，人們需要通過長期努力逐漸地「邁向」精確醫學，要完成這項宏大的工程，需要的不是幾年，而是幾十年[2]。其次，實現這個長遠目標的主要途徑不是直接去研發治療病人的新方法，而是去收集個體各個層次的生物醫學數據，並在此基礎上構建疾病知識網路。只有到一定時候，這種疾病知識網路和新的疾病分類法才會產生巨大的收益，即實現人們提出的「精確醫學」[2]。
2015年9月，美國國立衛生研究院提出了「精確醫學先導隊列項目」（The Precision Medicine Initiative Cohort Program，PMI-CP）的實施方案。該項目正是依據「邁向精確醫學」報告提出的戰略構想進行設計。精確醫學先導隊列項目將建立100萬或以上的美國志願者研究隊列，從而構成拓展我們關於精確醫學知識的研究平台，並在許多年之後造福於美國人民[3]。
在項目的設計者看來，這100萬人的隊列至少有8個方面的研究價值，其中只有靶向治療的臨床試驗一項直接涉及到疾病治療，而疾病危險因子的確定、藥物基因組學、疾病分子標記物的發現、移動健康與疾病監測、功能缺失突變的影響、新的疾病分類體系和授權參與者進行自我健康管理等7個方面的內容，都沒有與治療直接關聯[3]。要強調的是，該項目的設計者認為，至少需要對這個隊列進行10年持續不斷的研究，對人群隊列的研究時間越長，其價值越大[3]。
?通過大規模的健康人隊列研究，從而更加全方位掌握人體健康信息。 圖片來自nih.gov
在為精確醫學先導項目挑選負責人時，美國國立衛生研究院（NIH）選擇的既不是醫生，也不是生物學家，而是一個通訊領域的工程師埃里克·迪什曼（Eric Dishman）。迪什曼這樣回答為什麼選擇他作為精確醫學專項的負責人：「15年以前，我已經（在英特爾公司）開始資助我們稱之為m-health，即個人健康技術的項目，這時美國國立衛生研究院和其他人都還沒有開始關注此類工作。PMI隊列的真正目標就是要發展一個數據共享平台。」
精確醫學先導項目的設計者把對疾病診治的研究需求放在次要的位置，反映出美國研究人員在醫學研究戰略上的一種革命性轉變，即「關口前移」，從重點研究疾病的發生髮展，轉變為重點研究從健康狀態到疾病狀態的演化過程。美國系統生物學研究所最近開展了一項針對10萬正常人（Wellness）隊列的多組學研究計劃——「100K Wellness Project」，其目的是檢測支撐人體正常狀態的複雜生物學參數，並發現從健康狀態到疾病狀態的轉變過程[4]。基於同樣的觀點，PMI-CP的設計者計劃招募100萬個以「Wellness」為主的志願者來組成「PMI隊列」，其目的是PMI隊列將成為理解健康與疾病關係的醫學變革的研究平台；這樣的研究平台不僅能夠用來尋找可以預防疾病的因子，而且能夠用來獲得在疾病顯現之前的生物標記物，從而提供有利於疾病預防的關鍵條件[3]。
為什麼在醫學研究領域出現這樣的革命性轉變？這是因為人類的疾病譜已經發生了巨大的改變，早期對人類威脅最大的疾病是天花、鼠疫等各種傳染病，現在則轉化為腫瘤、糖尿病等慢性非傳染性疾病。經典的西方醫學模式主要是在抗擊傳染病的過程逐漸形成和完善的，包括了各種診斷與治療方法的發現，也包括了醫院與醫療保險等社會保障機制的建立。這個醫學模式是如此之成功，大多數危害人類的惡性傳染病已經被控制，甚至被消滅。人類的壽命從上個世紀中葉已經有了明顯的提高；不僅西方發達國家進入了老齡化社會，而且中國也進入了老齡化社會。但是，在壽命增長的同時，慢性病也伴隨而來，成為老齡化社會最大的敵人。世界銀行在2015年底一份關於老齡化的報告《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區的老齡化社會》中指出，目前全球65歲以上的老年人中的36%居住在東北亞地區；預計到2030年，癌症、心臟病、糖尿病和其它與高齡相關的慢性疾病將佔這個地區全部疾病的85%。
近千年的醫學傳統與完善的社會醫療結構，使人們形成了一種以「疾病為中心」的思維習慣，「治病救人」是醫學的首要任務。但是，面對慢性病的威脅，過去的醫學模式是否依然有效？腫瘤和代謝性疾病等重大慢性病有兩個特點：首先，這些慢性病是一種人體健康狀態的連續退化譜，一旦進入臨床階段，多為終身性疾病，很難根治；其次，這些慢性病的預後差，其發展期或併發症危害大，疾病後期的致死致殘率高。因此，治療慢性病往往「性價比」很低，投入多，獲益少。
慢性病不同於傳染病，通常疾病形成的過程比較漫長，需要很長時間才會出現臨床癥狀。這也解釋了為什麼老齡化社會是一個慢性病高發的社會，因為年齡就是慢性病最主要的危險因素；年紀越大，患各種慢性病的可能性越大。但是，時間也給抗擊慢性病提供了一個寶貴的「窗口期」。一般來講，慢性病的形成是健康狀態向疾病狀態的轉換，其中應該有一個亞健康狀態或前疾病狀態作為一個過渡時期。例如，在2型糖尿病的形成過程中，有一個稱為「前糖尿病」 （Prediabetes）的高危期；如果及時發現個體處於這個階段並給予一定的干預，可以延緩糖尿病的發生，甚至轉歸為正常狀態。2013年發布的一項糖尿病流行病調查報告估計，我國目前糖尿病患者大約是1.14億人，而前糖尿病高危人群則接近5億[5]。顯然，應該把抗擊糖尿病的關口前移至5億前糖尿病高危人群，早期監測，早期干預。如果我們依然按照抗擊傳染病那樣把關注點放到疾病的診斷和治療上面，那在慢性病的防控戰略上是要出大問題的。
「邁向精確醫學」報告準確地分析了當前的形勢，科學研究、信息技術、醫學以及公眾態度正在經歷著前所未有的轉變。所有這些改變提供了這樣一個機遇：生物醫學研究者和臨床醫生攜手，共同促進新知識的發現和改善醫療保健體系[2]。精確醫學實際上提出了基於「健康為中心」全新理念的健康醫學研究模式：把抗擊疾病的關口移至疾病發生之前，把管理健康和預防疾病作為研究者的首要目標。
文章轉載自微信公眾號《吾家睿見》，略有修改。點擊查看精確醫學系列第三篇《精確醫學：個體化醫學的新高度》。本系列四篇文章最初發表在今年8月份的《醫學與哲學》雜誌上，原文標題為「精確醫學的主要特徵」。
參考文獻
[1]詹啟敏.我國精準醫學發展的戰略與任務. (2015-0603) http://www.cn-healthcare.com/article/20150603/content-474602.html
[2] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. 2011. http://www.nap.edu/catalog/13284/
[3] Precision Medicine Initiative (PMI) Working Group. The Precision medicine initiative cohort program – building a research foundation for 21st century medicine. 2015. https://www.nih.gov/sites/default/files/research-training/initiatives/pmi/pmi-working-group-report-20150917-2.pdf
[4] Sheridan C. Omics-driven startups challenge healthcare model. Nature Biotech, 2015, 33(9):887-889.
[5] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults. JAMA, 2013, 310(9):948-958.
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