能免疫所有病毒的「完全活性病毒疫苗」，是如何保障安全的？

12月2日，北京大學周德敏/張禮和課題組的新型疫苗設計技術在國際期刊《科學》上發表。

12月2日，北京大學周德敏/張禮和課題組在國際期刊《科學》上發表的一項研究打破了疫苗領域的「禁忌」：一種具備完全感染力的活病毒疫苗。這種疫苗的製備過程簡易，安全性高，理論上適用所有病毒，被認為是「擺脫了對病毒生物學知識獲得的依賴」。

對於一款疫苗而言，病毒活性和免疫原性是「蹺蹺板」的兩端。病毒活性高的疫苗可以激發人體更多的免疫原性來對抗病毒，但毒性高的危害不言而喻。而沒有病毒活性的疫苗雖然安全，但不具備良好的免疫原性。在兩者的平衡之間，人類目前常用的是減毒活疫苗和滅活疫苗。而前者依然擺脫不了「惡魔抽籤」的風險。

這種「為難」或將隨著一種新型的疫苗設計體系的出現而終結。周德敏/張禮和課題組在流感病毒上驗證發現，活病毒可直接變成疫苗，保留病毒的完整結構和完全感染力的同時，這種疫苗進入人體內無法複製。這意味著一方面疫苗可最大限度地誘導免疫反應，另一方面沒有病毒擴增的後顧之憂。甚至，這種疫苗能中和野生病毒，有治療的效果。

三聯碼是信使RNA中連續的3個核苷酸，周德敏/張禮和課題組在病毒中加入的是三聯碼中的終止密碼子，顧名思義，運行到終止密碼子時，蛋白質的翻譯工作會終止，病毒無法進行複製擴增。

這項「四兩撥千斤」的技術普適性強，理論上可以適用於所有病毒，包括SARS、埃博拉、艾滋病、乙肝等傳染疾病。目前，在流感病毒模型里，這項技術在小鼠、荷蘭豬和白鼬上的實驗得到可觀數據，但尚未進入人體臨床試驗階段。

這種流感疫苗在老鼠身上的效果究竟有多好？周德敏說是好得「出乎意料」。3個對照組裡，接有國內已上市的流感疫苗的老鼠存活率在10%-40%（批次不同會有波動），接有美國現有流感疫苗的老鼠存活率是70%。相比之下，接種這種新型疫苗的老鼠存活率是100%。「不僅全活了，而且體重也不變。」周德敏解釋，「生存率和體重變化是測試流感疫苗兩個很重要的指標。」

周德敏。北京大學藥學院網站 圖

在贏得掌聲的同時，也為部分科學家和民眾所擔憂。突變後疫苗會不會再突變回來？要是這樣的話，完全活性的疫苗會帶來可怕的災難。以及，這種利用基因改造的疫苗會不會帶來生物安全問題？

周德敏相信這項技術是「相當安全」的，他告訴澎湃新聞，改造後的疫苗實際上被安上了一把牢固的鎖，疫苗想要複製擴增需要同時擁有三把鑰匙，而因為這三把鑰匙在自然界都不存在，打開這把鎖「比登天還難」。

那麼，病毒會自我進化出這三把鑰匙嗎？周德敏說他相信這不是個問題，「但我也知道病毒很聰明，病毒將來能不能通過一個別的辦法來克服這個問題，我現在還不知道，因為科學還沒有到這個程度，還沒有發現這種現象。」

在論文發表前，課題組已經進行了安全性的預估和優化。他們把插入三聯碼的突變位置選擇在高度保守的功能區域，「一旦突變，（疫苗）就會因為喪失功能而死掉。根據我們已有的知識和經驗，我覺得是很安全的。」周德敏說。

基因改造是不是會引發生物安全？周德敏表示病毒在人體內本就在不斷地進行轉基因突變：「流感到了我們體內之後，我們體內會產生免疫功能，刺激防護，這種病毒在我們體內不斷地發生突變，其實突變就是在體內發生的一種轉基因。」

「細胞工廠」與一把鎖、三把鑰匙

花了兩年時間，周德敏團隊把「細胞工廠」打造了出來。這個「細胞工廠」如同一條高效生產疫苗的生產線，這種特殊的活體疫苗以指數式增長的速度，被「生產」出來。而實際上，這個「細胞工廠」是一個轉基因細胞，由人胚腎細胞293T改造而來，外觀看起來和一個普通的人體細胞沒有差別。如同普通病毒在人體內，引入過早終止密碼子的病毒疫苗在這個人為改造的細胞中進行感染、複製、大量擴增。

「這個細胞我們把它比做一個工廠，只有它才能做出我們這種疫苗，別的細胞是做不出我們這種疫苗的。大規模的複製和生產只有在這個細胞里才能完成。」周德敏說。

只有「細胞工廠」能複製生產，其他包括人體細胞在內的所有自然界細胞都無法複製，這正是這種具有完全活性的疫苗在人體感染後沒有後顧之憂的最強保障。

為什麼病毒疫苗在人體內只能感染不能複製？周德敏向澎湃新聞形象地比喻為，在病毒里加了一把「鎖」，需要三把「鑰匙」同時作用才能打開，分別是一種特定的非天然氨基酸、運載這種氨基酸的tRNA、將氨基酸裝卸到tRNA的tRNA合成酶。無一例外的，這三把「鑰匙」都不存在於自然界。

「存在一把不可怕，存在兩把也不可怕，存在協同作用的三把才會可怕。但你要存在任何一把鑰匙，又是太難太難了。目前來說，自然界沒有存在任何一把鑰匙，幾率都為零。」周德敏說，「我們的細胞工廠里剛好這三把鑰匙都有。」

可以說，這個細胞工廠是一個全新的細胞系，由周德敏團隊人為搭建複雜的進化過程而來。

會是SARS、乙肝、埃博拉、HIV病毒的剋星嗎？

實驗結果讓周德敏感到吃驚，進行對照組實驗後，僅注射野生病毒的老鼠無一倖存，而同時注射有野生病毒和病毒疫苗的老鼠都沒事。進一步的細胞實驗和測序結果發現，由於病毒與病毒之間會進行重組，而病毒疫苗中帶有終止密碼子，野生病毒一旦重組了終止密碼子的基因，野生病毒也變成了疫苗，無法在體內複製。簡而言之，這種疫苗不僅有預防性作用，還有治療功效。

相比普通疫苗，這種方法製備的疫苗針對SARS、乙肝、埃博拉、艾滋病等病毒的抗原性更強，再加上這種疫苗「意外」的治療功效，是不是意味著可以徹底治癒這些致命性傳染病？

周德敏說：「這在流感為模型的動物裡面已經證實了，但別的病毒行不行，包括在人身上行不行，都需要臨床試驗，但我個人有信心。我相信可以攻克一些致命性的病毒。」

SARS期間，治療方式是單一的激素類，有很多副作用，會誘發骨壞死。周德敏想，如果類似SARS的病毒席捲再來，這種新的疫苗也許是一種新的治療策略，由於操作簡便，兩三周內就可製作出更改了終止密碼子的病毒疫苗，中和體內的野生病毒。

但對於乙肝病毒、艾滋病病毒，這或許只能作為抗原性更好的疫苗。周德敏說：「相比其他病毒而言，乙肝和艾滋病有一個特點，可以通過病毒整合到人體細胞的基因組裡，成為人體細胞的一部分，這個時候就很難把它除掉了。乙肝、HIV做預防性的理論上應沒有問題，但是治療性的不敢說。」