阮長耿院士：靜脈血栓栓塞症的遺傳因素
導 語
血栓性疾病包括動脈血栓和靜脈血栓，臨床醫生和患者對動脈血栓相對更熟悉一些，包括常見的心梗、腦梗等心腦血管事件都屬於動脈血栓。而靜脈血栓曾經被認為是少見病，未能引起足夠的重視。
近十餘年來，臨床醫學界逐漸認識到靜脈血栓栓塞症（VTE）高發病率和高病死率的特點。2014年10月13日國際血栓與止血學會（ISTH）發起的首個「世界血栓日」將主題選擇為VTE，也是希望通過這次活動，進一步提高大家對VTE的認識。
靜脈血栓栓塞症（VTE）是由於抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳性分子缺陷或存在獲得性血栓形成危險因素引發的靜脈系統血栓栓塞性疾病。
主要表現形式，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PE）。DVT患者中合并PE者達50%，而PE中15%可發展為肺梗死。其中致死性肺梗死占近1/3，約80%為靜脈血栓形成後的血栓栓子脫落所致。
資料顯示，在美國，每年有10～30萬人死於靜脈血栓，相關住院人數超過50萬；在歐洲，每年有50萬人死於靜脈血栓，超過艾滋病、乳腺和前列腺癌、高速公路交通事故死亡人數之和。在中國，靜脈血栓形勢可能同樣嚴峻，但流行病學數據的缺乏掩蓋了這一疾病的廣泛影響。
血栓研究領域的先驅者魯道夫·魏爾嘯早在一百多年前就已提出血栓形成的三要素：血流、血管壁和凝血成份。這就是通常所說的Virchow三要素。
靜脈血栓的形成和發展同樣與這三要素密切相關。任何導致血流淤滯、血管內皮損傷或血液高凝狀態的疾病或情況，均可誘發靜脈血栓形成。
近三十年的研究表明，VTE臨床事件的發生往往是遺傳因素和誘發因素共同作用的結果，VTE的發生率和致死率與機體遺傳缺陷的嚴重程度密切相關，兩者之間的關聯性目前看來大於遺傳因素與動脈血栓之間的相關性。
引起VTE的遺傳因素主要有：抗凝血酶III（ATIII）缺陷、蛋白C、蛋白S缺陷、V因子Leiden突變、凝血酶原20210A基因突變、先天性異常纖維蛋白原血症、XII因子缺陷等。目前認識較多有以下幾個。
1、抗凝血酶III缺陷
抗凝血酶III（ATIII）不僅對抗凝血酶的凝血作用，而且對其他絲氨酸蛋白酶類的凝血因子（IXa、Xa、XIa 和XIIa）也有抑制作用。
1965 年，Egeberg報道了首個反覆發生靜脈血栓的ATIII缺陷症家系，發現其為常染色體顯性遺傳。目前， 已知至少有250餘種基因突變可引起此酶缺陷，ATIII缺陷者較正常人群發生VTE的風險增加20倍。
2、蛋白C、蛋白S缺陷
活化的蛋白C可通過滅活凝血因子Va、VIII a而抑制凝血，並可通過中和纖溶酶原激活抑制物PAI-1的作用來增強纖溶。遺傳性蛋白C缺陷為常染色體顯性遺傳，目前已發現兩百多種突變，大部分為錯義突變，也有啟動子區的突變（包括缺失、插入、無義突變），均可導致蛋白C缺陷，該缺陷可使VTE風險增加7倍左右。純合子蛋白C或蛋白S缺乏可導致極嚴重的血栓特徵，如新生兒暴發性紫癲或華法林誘致的皮膚壞死。
3、V因子Leiden突變
V因子Leiden突變在中國人中甚為罕見，在高加索人群中發病率甚高，占人群的2%左右，在VTE的病例中可達50%。大量第一次發生VTE的患者與對照資料比較發現: V因子Leiden突變雜合子攜帶者血栓形成的危險比對照組高7倍。
4、高纖維蛋白原血症與異常纖維蛋白原血症
機體血漿中纖維蛋白原（Fbg）的水平增高，可增加催患VTE的危險。即使無年齡、惡性腫瘤等其它因素相伴，患VTE的危險度也增加近4倍。
基因缺陷在VTE的發病中有不可忽視的作用。帶有這些基因缺陷的人群在誘發因素存在的情況下VTE的發生率大大高於對照人群。手術、創傷、高齡、肥胖、吸煙、腫瘤、口服避孕藥、既往靜脈血栓栓塞症病史、癱瘓、全身麻醉、靜脈插管、腎病綜合征等內科疾病等均是誘發住院患者VTE發生的重要危險因素。因此，VTE的發生可以說在臨床各科普遍存在。
已有多個國家將VTE遺傳風險的篩查列入了相關容易誘發VTE疾病的診療指南。而我國人群靜脈血栓栓塞症的臨床資料目前仍然很有限，一直缺乏系統的整理和研究。探索我國人群靜脈血栓形成的常見遺傳危險因素並在此基礎上建立適合我國人群的靜脈血栓形成風險評估和預測體系是很有價值的一項工作。
目前，國內已有數家大型醫院建立了血栓中心，針對靜脈血栓栓塞症的遺傳風險因素開展篩查，並且對高危人群進行預防性的治療，這對我國靜脈血栓栓塞症的防治將起到推動作用。
作者：阮長耿中國工程院院士
來源：《醫學科學報》
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