看看這些可怕的早期臨床試驗！
導讀：最早的「臨床試驗」都長什麼樣子呢？試驗的目的是什麼？試驗又有哪些條件和要求呢？參加試驗的患者又都從哪裡來呢？
文：潘達君
來源："醫學界"微信號
臨床試驗對現在的醫生們來說不是什麼陌生事物，可以說幾乎所有的教學醫院在此時此刻都有正在開展中的臨床試驗。然而，最早的「臨床試驗」都長什麼樣子呢？試驗的目的是什麼？試驗又有哪些條件和要求呢？參加試驗的患者又都從哪裡來呢？
一起來回顧一下幾樁早期試驗的案例，找找以上問題的答案。
1，人和猛禽的區別
那個著名的以猛禽為對象的胃蛋白酶觀察實驗大約和巴甫洛夫的狗一樣知名，但是人體胃部功能的探索過程卻似乎鮮為人知，這其中就涉及到一次臨床試驗。上圖左邊的William Beaumont醫生是美國陸軍外科軍醫，他有一個尊號——「胃生理學之父」。因為他是人類歷史上第一位實時觀察胃部功能動態的醫生，並且將觀察成果進行了發表。
促成這一功績的患者是上圖右邊的加拿大皮毛獵人Alexis St.Martin，他被霰彈槍近距離擊中，鉛彈直接在他的腹部撕開一個洞，而後續的恢復情況並不理想——給他留下了一個足以容納一指的胃瘺。
1822年，在嘗試治癒這名患者失敗之後，William Beaumont決定對他進行試驗——不是為了治癒他的傷口而是為了探索醫學的新領域。他會直接從瘺口取出胃酸進行分析，為了研究消化的時間和過程，他把各種食物栓在繩子上從瘺口放進患者胃裡，對，就像用猛禽研究胃蛋白酶的實驗一樣，他把食物從瘺口直接放進胃裡，然後在一定時間後用繩子取出觀察消化情況。
當然，這堆試驗讓患者很不舒服，為了讓患者能配合，William Beaumont向他支付了一些經濟補償，並且這些試驗一直持續到了1833年。
在William Beaumont去世之後，另一名醫生接手了這位患者，他倒是沒有進行試驗，而是把患者的瘺口拿來展出以獲得經濟回報。
2，墮落的最佳範本
1874年的一天，一名叫做Mary Rafferty的女僕因為頭皮上的感染性癌性潰瘍嚴重到了暴露腦組織而就醫，收治她的醫生就是上圖這位仁兄，Roberts Bartholow。這位老兄見了這位患者，那是雙眼放光啊——倒不是多麼急切的想去治癒她，而是這種暴露腦組織但神經功能完整的活人不好找啊。
Bartholow醫生搓搓手，他可是有很宏大的目標的——把腦皮質的區域功能全部辨別出來，同時尋找癲癇的發病機理。因此，他在患者的腦組織上插了很多電極針，另一頭連著一個電池，打算通過電流刺激來觀察腦神經功能。
不難想見，這個試驗有多慘烈——"插上電極之後，她就告訴我頸部感到疼痛。為了獲得更明顯的反應，我加大了電流，她的面容變得極度痛苦，並且開始哭泣。她左臂前伸，手呈抓握狀，並且手臂呈現陣發性痙攣。患者目光僵直，瞳孔放大，口唇發紺，口吐白沫。之後呼吸發出鼾聲，失去意識並且劇烈的痙攣"。這位不幸的女士隨後陷入昏迷，並且幾天之後就過世了。
由於這次試驗和治療目的沒有半毛錢關係，這位醫生和此次事件都受到了很大的詬病，被稱為「科學墮落的最佳範本」。
3，真正的疫苗之殤
上世紀50年代的美國，Willowbrook State School這所學校由於容納的入學者過多，其收容的精神障礙患兒有一半以上感染了肝炎。面對這樣高的感染率，Dr Saul Krugman和他的同事從中看到了機會——為了研究肝炎的傳播途徑、感染情況和防疫方式，1958到1972期間，他們至少感染了60名以上3-10歲的該校兒童。他們把肝炎患者血和糞便中帶病毒的提取物通過口服或者注射的方式去感染目標兒童。
而與此同時，這些可憐孩子的父母們卻收到一封知情同意書，說這是保護孩子們的「疫苗」。
當年發給家長的知情同意書
直到1986年，當再被問到這件事的時候，Krugman醫生還是覺得自己沒錯，公正而符合倫理道德。
4，孤兒怨
上面那個編造騙人同意書對某些醫生來說都太麻煩了，這不，1908年，三位賓夕法尼亞大學的醫生——這仨的學術成就還挺高，他們發現了結核診斷檢測的新方法——對一幫子孤兒下了手。
為了上述那個勞什子診斷檢測結核的新方式，他們感染了160名左右來自St.Vincent"s Home for Orphans這家孤兒院的孩子，其中包括嬰兒。結核菌素讓這些孩子出現了瘙癢、畏光、嚴重的炎症，有些孩子患上了複發性結膜炎、角膜潰瘍、角膜瘢痕甚至會終生實明，因為他們採用的感染方式包括將結核菌素滴入眼睛。
如果看到這裡你就已經心痛不已，那麼孤兒院護士的描述更讓人難受——為了能讓自己入睡，孩子們用小手壓住眼睛，因此護士能聽到他們通宵的痛苦呻吟。
這個例子也是反臨床試驗者強烈反對用兒童和嬰兒試驗的理由。
5，猩紅熱「疫苗」的研究
史上最著名的成功臨床試驗應該是天花疫苗——牛痘的接種。英國外科醫生金納最初在一名小男孩的胳膊上進行了試驗，後來疫苗被證明有效，因此惠及全球，直至消滅天花。
現在我們要說的這個試驗，和牛痘接種有相似之處，也有不同。1887年，美國新澤西州的Joseph Stickler醫生給他自己和幾個孩子注射了他發明的猩紅熱疫苗（感染猩紅熱的牛血液中的提取物），為了測試疫苗的有效性，他把孩子們放到容易感染的環境中——比如讓他們使用患者的床單枕頭，靠近患者呼吸等等。
最後，孩子們確實沒感染猩紅熱，但是患上了手足口病。他的企圖證明的理論也被學界拋棄了。
1899年，Joseph Stickler醫生自殺，而他在1887年做的不符合倫理規範的疫苗試驗被歸咎於「精神不正常」。
6，開顱找梅毒
不喜歡搞知情同意的又一個醫生，Udo Julius Wile。1915年，為了確定神經梅毒在大腦中是否有活躍梅毒螺旋體存在，決定去研究全身癱瘓的梅毒患者。這次倒不是打算給別人增加點什麼，而是打算取點什麼。為了取樣，他讓下屬在麻醉之後的癱瘓的神經梅毒患者顱骨上鑽孔，用細長的套針取樣了少量的腦灰質和腦白質以及腦脊液，分析之後注射到家兔的睾丸中進行觀察。
由於沒有獲得患者的知情同意，這件事後來被反對者捅到媒體上，引起了軒然大波。當時的醫生們倒是和他站在同一陣線，紛紛出來挺他。
7，監獄裡的受試者
拿犯人做臨床試驗似乎是全球都有的都市傳說。在美國，很長一段時間裡，人們是真的認為讓監獄裡的犯人參加臨床試驗是他們為自己贖罪並回報社會的方式。儘管許多時候情況被塑造成罪犯們自願參加臨床試驗，但是在實踐中他們基本上沒有什麼選擇。直到上世紀70年代，美國藥物的一期臨床試驗有90%都由監獄裡的囚犯完成。
界哥刊登過陰莖移植的新聞，那大家有沒有聽過睾丸移植？陰莖移植在最近兩年才步入人們的視野，但是1920年，一位敢想敢幹的外科醫生就完成了多例睾丸移植手術。他把剛死的死刑犯的睾丸或者山羊睾丸移植到其他囚犯身上，雖然有少部分人反饋手術移植效果不錯，性能力提升，但是在絕大部分案例中，移植的睾丸不是萎縮就是以壞死收場。
1940年起，伊利諾伊的Stateville Penitentiary進行了一場長達29年的臨床試驗，為了驗證抗瘧藥物的療效（包括伯氨喹啉），441名囚犯「自願」感染瘧疾之後服藥。這些參與試驗的囚犯最後都獲得了減刑或者假釋。
8，癌症傳染嗎
這個在我們看來沒有爭議的問題，前人卻摸索了近百年。
1901年，內科醫生Nicholas Senn為了尋找答案，給自己種上癌症患者的癌症組織，當然，最後他並沒有感染癌症。
這位是敢於為醫學事業捐軀，用自己做試驗的，也有許多用患者做試驗的。1891年，Victor Cornil外科醫生在幫一位婦女切除乳腺腫瘤的時候，未經同意把巨大的腫瘤組織切下一小塊，植入了她另一側健康的乳房中。其後，被植入的組織也長得與之前切掉的腫瘤一樣大，該醫生將其切除之後進行了分析。
除了這種自體移植，腫瘤的異體移植也在進行。有些外科醫生會把腫瘤植入那些病入膏肓或者瀕死的患者體內，這在當時被認為沒有什麼損害，所以沒有倫理學問題。
9，這是命令！
因為特殊的服從性，士兵時常被當做非常好的臨床試驗素材。在第一次世界大戰期間，由於有理論認為切除膽囊可以防止傷寒患者傳播傷寒，就有將領下令士兵去接受膽囊切除術。
而另一個比較廣泛的例子是，許多醫生利用戰地醫院中受傷的士兵來測試嗎啡和阿托品的效果，即使這些士兵沒有發熱甚至有些可能是裝病的。總而言之許多士兵在完全沒有被告知自己使用的是何種藥物的情況下被使用了嗎啡或阿托品，也沒有被告知這種藥物將會對他們造成什麼影響。這單盲可做得夠好的。
10，有錢能使鬼推磨
11，遲來的法案
儘管試驗開展了很多，但是直到1974年，第一部涉及到規範臨床試驗、保護參加者利益的法案才在美國通過。諷刺的是，在19世紀末，一群有著奇怪的動物保護觀念的人認為應該停止對動物的殘酷實驗，轉而直接對人類甚至人類嬰兒進行試驗。在那段時期，甚至有部分人認為，倫理學上人類嬰兒與動物沒有太大區別。
參考文獻
https://science.education.nih.gov/supplements/nih9/bioethics/guide/pdf/Master_5-4.pdf
http://www.medscape.com/features/slideshow/vivisection#page=1
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Gostin LO.Biomedical research involving prisoners.JAMA.2007;297:737-741.
（本文為「醫學界雜誌」原創文章，轉載需經授權並標明出處。）
過往的君子給我贊~
※癌症患者參加臨床試驗必看，了解這些事情後你如何看待臨床試驗？
※原子彈爆炸試驗過後留下的場景，看完有什麼不一樣的感受！
※為什麼要做臨床試驗？
※一個試驗，看世間冷暖！
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