維生素和膳食補充劑該怎麼吃？
數百萬的美國人經常食用維生素等膳食補充劑[下文統稱膳食補充劑或者維生素]，使其成為十億美元的產業。然而，對於其是否能有效地預防慢性疾病或促進整體健康，卻沒有一致的證據，許多研究發現，這些補充劑可引發嚴重不良後果，增加總體死亡率。醫生和病人對此都感到迷惑。本文綜合了支持或反對維生素等膳食補充劑的最有分量的文獻證據。對於老年患者，醫生在推薦維生素之前，應了解其潛在風險，應當掌握維生素對這一特殊人群更確鑿的研究結果。
美國有1億多人(大約30%)經常食用膳食補充劑[1，參考文獻，下同]。美國維生素行業年銷售約300億美元，並且在過去5年來穩定增長，但如果考慮到全球經濟一直衰退的背景，你就會感到震驚了[2]。這一現象並不局限於美國，日本和歐洲也是如此，使得全球膳食補充劑市場規模達到680億美元[3]。
儘管維生素和膳食補充劑現在如此普及、並且在醫學史上扮演過重要角色，但是，不斷湧現的研究卻卻使其利弊充滿爭議。本文則回顧了補充劑在預防慢性病和促進整體健康方面的正反兩面的重要證據。為了便於理解現代醫學條件下，補充劑在健康飲食中的作用之發展，文章先簡要回顧了維生素的歷史。關於維生素的各種關鍵觀點散落在全文中，希望對維生素感興趣的保健人員能領會，並為正在服用或準備服用的人員提供其使用價值及安全性方面的諮詢。
維生素和補充劑的簡要歷史
最早的膳食補充劑見於公元前1800年的「卡閽城婦科紙草」Kahun Gynecological Papyrus[4]。文字中提到吃生肝可治療失明、眼睛酸痛、頸部疼痛。1753年，英國海軍外科醫生傑姆斯林德發表了「治療壞血病」的文章，報道了第一個系統的臨床試驗進行結果，他發現，柑橘類水果（含有維生素C）能夠治療壞血病[5]。在19世紀80年代，日本海軍軍醫高木Takaki Kanehiro發現腳氣病，該病可引起神經炎症和心臟衰竭；貧窮的低層水手常發生這種疾病，他們飲食(大米)不足，而那些飲食包括各種肉和蔬菜的海軍軍官卻很少患者中病[6]。Kanehiro認為腳氣病可能是營養缺乏，後來被確定為維生素B1缺乏症，而不是一種傳染病。
在1900年代，科學家們開始分離維生素。1912年波蘭化學家Casimir Funk（Kazimierz）提出了分離出可以治療多種疾病物質的方法，包括腳氣病、壞血病，並創造出「維生素缺乏」這一概念（vitamine deficiencies，vita 在拉丁語中是生命的意思，amine 表示含氮的有機化合物）[7,8]。他在1914出版了著作《維生素》[7]。至1941，科學家分離出了13種細胞維持正常功能和生長所需的必須維生素，並進行了命名[8]。
英國議會根據1835年商船船員的法案，發表了第一個正式的飲食建議-哈珀[9]。美國政府直到第一次世界大戰，發布了它自己的飲食建議，建立每日熱量和蛋白質攝入標準（男性和軍人每日70-80克蛋白質、3000卡熱量，婦女和兒童酌減）[9, 10]。1940年成立食品和營養委員會，其前身為美國國家科學院在二戰期間的一個委員會[9]。食品和營養委員會負責第一版推薦膳食供給量（RDA Recommended Dietary Allowance）[9, 11]。RDA定期更新，直到1994年，醫學研究院開發了一個新的標準，即「膳食參考攝入量」（DRI Dietary Reference Intakes）[11]。RDA是推薦的平均每日攝入量只是針對泛泛的人群，而DRI則為不同年齡何不同性別的人群，提出不同的建議[11]。醫學研究院根據新的科學研究對DRI進行更新。DRI相關信息被發布在在美國農業部網站。
今天，到處充斥的膳食補充劑廣告，幾乎針對每一個不同人群，從兒童到老人，似乎可以滿足每一個需要。日益增長的老年人，最關心的是預防慢性病、保持機能正常，他們成為維生素和補充劑市場增長的主要驅動力。
此外，一些最近的調查發現，醫生和護士也象普通消費者一樣，服用膳食補充劑[12, 13]。 2009年針對900名醫師和近300名護士的一項調查顯示，72%的醫生和89%的護士服用膳食補充劑[12]。並且，79%的醫生和82%的護士說，他們還推薦病人服用膳食補充劑。2011年一項針對900名醫生的調查發現，很多醫生偶爾服用膳食補充劑，其中心臟病醫生（57%）、皮膚病醫生（75%）和骨科醫生（73%）的比例最高[13]，並且他們出於自己疾病專業的考慮，都推薦病人服用，91%的骨科醫生推薦病人服用（譯註，疑為推薦鈣和維生素D，看來美國醫生也不能免俗）。
維生素的難題
充分理解補充劑安全性和有效性的最大障礙之一，是缺乏臨床研究的標準化術語。由於美國食品和藥物管理局（FDA）沒有嚴格規範維生素和膳食補充劑，沒有標準或法規的定義來區分「維生素」、「多元維生素」、「礦物質補充劑」和「膳食補充劑」（即定量標準）。廠家對不同產品隨意使用這些名稱[14]，即使含有相同類型及相同數量的維生素和礦物質量，成家可以稱之為「膳食補充劑」或「多元維生素」。本文為文獻綜述，將延用每一項研究作者使用的術語。
如今，至少在工業化國家裡，幾十年的營養研究已經使致命的維生素缺乏症比過去少了很多。在美國，食品強化的和價格低廉的平衡膳，大大減少了營養缺乏[15]。在營養學取得如此大的進展，有人質疑補充劑是否需要。例如，由美國農業部和公共健康與社會福利部部發布的2010年飲食指南中，建議主要是通過飲食滿足營養需求，維生素和膳食補充只需有限服用[16]。指南支持在孕婦和哺乳期婦女（例如，補充鐵元素）、育齡婦女（例如補充葉酸）和50歲以上的人中老年人（例如補充維生素B12）補充維生素補充劑。指南中對於補充劑的使用聲明如下[15]：
尚沒有足夠證據支持或反對健康人群通過服用元維生素/礦物質補充劑用於慢性病的預防。某些特定人群服用某些營養成分的補充劑可能對減少某些慢性病風險有益，例如，飲食中鈣和維生素D不足的絕經後婦女服用這些補充劑，減少骨質疏鬆症的風險。相反，如果某些營養素的用量超過上限，則可能有害。可與保健人員諮詢是否需要服用、以及正確的劑量。
與藥品不同，膳食補充劑行業不受美國食品藥品管理局的嚴格監管。根據1994年的膳食補充劑健康與教育法案（DSHEA）[17]，膳食補充劑歸為「食品」類別。DSHEA指出，1994年之前銷售的膳食補充劑成分可能沒有療效或安全性證據。1994年之後的新的成分，要求廠家向FDA提供「合理的安全性」證據[17]。結果，從1994到2012年，市場上的補充劑產品數量從4000個增加到55000個，但只有170種新的成分提交給FDA[1]。2011年，FDA發布了草案，提議出台膳食補充劑的新規定，旨在協助補充劑行業評估，對含有新成分的膳食補充劑是否需要發布上市前安全性通知[18]。雖然這一指南並未強制執行，但已經遭到保健品行業的抵制，批評其過於嚴格。反對者認為，要求提供安全的科學證據是破壞了DSHEA的規定。
然而，缺乏監管則可能帶來公共健康隱患。最近的研究表明，常用的維生素和礦物質，如抗氧化劑，包括維生素A、維生素E、鈣、維生素D、葉酸和ω-3脂肪酸，會增加死亡率和其它不良後果[19-23]；同時繼續有研究表明，維生素和膳食補充劑對各種疾病(包括癌症)有好處[24,25]。雖然醫學專家常常將維生素和補充劑看成是「昂貴的尿液」[26]，但真正的問題是：維生素和膳食補充劑究竟是有益還是有害？這些相互矛盾的研究結果讓醫生和患者都異常困惑。以下是關於支持和反對使用抗氧化劑、維生素B和ω-3脂肪酸的證據綜述。
愛荷華婦女健康研究
愛荷華婦女健康研究（IWHS）旨在通過對40000多名入組時平均61.6 (55-69) 歲絕經後婦女的研究，探索飲食習慣和健康的關係[27]。IWHS積累了非常齊全的數據，在歷時18年內，於1986、1989、1992、1997和2004年，對參與者的生活方式和膳食補充劑的使用進行了詳細調查[28]。至2006年的時候，47%的受試者死亡(15600人)。
研究表明，入組時(55-69歲之間)受訪者中，85%的人至少服用一種膳食補充劑，近30%的服用4種或更多種[29]。總體服用比例從1984年的66%增加到2004年的85%。2004年記錄的最常用的維生素和補充劑是複合維生素（62.5%，服用人群比例），鈣（60.5%），維生素E（31.9%），維生素C（28.9%）和維生素D（11.9%）[29]。
圍繞IWHS數據的各種論文，已發表300餘篇[28]。Mursu及其同事在2011年的發表的一項研究被認為是一個標誌性的縱向研究，因為它得出結論，許多常用的膳食補充劑，尤其是鐵的補充，與中老年婦女死亡率的增加相關。具體地說，多元維生素的使絕對死亡風險增加2.4%，鐵增加3.9%，葉酸增加5.9%，維生素B6增加4.1%，鎂增加3.6%，鋅增加3%，銅增加18%。儘管該研究沒有證明因果關係，但這些結果足以令人不安。
多元維生素是最常用的膳食補充劑，IWHS受試者中，60%以上的婦女服用[29]。但是，2010版美國膳食指南說，沒有證據支持將維生素用於預防慢性病[16,30,31]。愛荷華研究發現，標準多元維生素與死亡風險增加有關；並且，此外，數據在補充劑是否增加癌症方面也有傾向。但是，2012年發表的隨機對照研究卻顯示，每日服用多元維生素顯著降低癌症總體發生率（危害比0.92，相當於降低8%）[24,29]。這些不同研究結果之間的矛盾令人費解。
愛荷華研究總最引人注目的發現，是鐵與死亡風險之間明顯的劑量相關性。國家健康和營養調查（NHANES）的建議認為，男性和絕經後婦女每日鐵離子攝入量為8毫克；1片300毫克的硫酸亞鐵即有50-60毫克的鐵元素。補鐵不當可使沒有鐵缺乏的人中毒[32]，鐵攝入過量與心臟病相關[33, 34]；相反，若鐵元素劑量合適，則心臟病發生率較低[35]。
抗氧化劑(維生素A、C、E)的風險和好處
除了愛荷華研究，還有一些研究，例如「護士健康研究」、SELECT研究（硒和維生素E預防癌症）、和多個薈萃分析，在過去的10多年收集的證據顯示，抗氧補充劑有潛在增加癌症的風險[36-39]。維生素A，維生素E，維生素C，和硒元素等抗氧化補充劑被認為可預防或延緩慢性病，如癌症、心血管疾病、老年痴呆。雖然富含抗氧化劑的食物與降低疾病風險相關，但這些「好處」的證據不足，一些機構，如國立衛生研究院（NIH）等，均沒有推薦抗氧化補充劑[40-42]。
維生素A
在美國，牛奶、酸奶和穀物等是一些食品，都對維生素A進行了強化。國家健康和營養調查（NHANES）1999-2000的數據表明，美國人平均每天攝入維生素A約3300 IU(國際單位)，而維生素A的膳食參考攝入量(RDI)是2000-3000 IU[43]。有些食物富含維生素A，提供的量可超過每日必須量，如紅薯、甜瓜、南瓜餅、胡蘿蔔、菠菜和肝臟[32]。一個典型多元維生素中的維生素A(每日)含量2500-10000 IU，大大超過目前的RDI。例如，善存多維元素片每片含維生素A5000國際單位。
在過去的幾十年里，研究引起對維生素A的關注，即使是微量。1996的一項隨機對照試驗顯示，補充維生素A及其衍生物引起不良事件，包括癌症和增加死亡率[44]。2002年的「護士健康研究」表明，補充維生素A與骨質疏鬆、骨折相關[36]。
最近，考科藍(Cochrane)於2012年發布的一騙綜述，囊括了67個研究、230000個受試者的資料，結果發現，維生素A，維生素E和β-胡蘿蔔素（平均劑量分別為1650微克(5500國際單位)、400毫克、15.5毫克）增加死亡率[19]。
維生素E
對於維生素E，食品和營養委員會設定的每日參考攝入量為6 -28.4國際單位(4-19毫克)。維生素E已被用於預防和治療冠心病、癌症、認知能力下降和眼病。然而，美國國家科學院醫學研究所認為，常規服用維生素E的證據不足[42]。國家健康和營養調查（NHANES）的數據顯示，11.3%的成年人每日至少服用400國際單位(IU)的維生素E。大部分維生素E補充劑每天劑量至少含有100國際單位，有的甚至超過400國際單位，遠遠超過推薦攝入量。
維生素E常常被老年男性用來預防前列腺癌。2011年，「SELECT研究」觀察了維生素E、硒和前列腺之間的關係[37]。這一多國、隨機對照試驗，隨訪了35000名男性，隨訪時間長達7年，觀察了4種治療：維生素E（400 IU /天），硒（200μ克/天），維生素E和硒，安慰劑。前3個治療組患者的前列腺癌的風險高於安慰劑組；單獨服用維生素E的治療組，7年後，前列腺癌風險增加17%[37]。
另一方面，義大利最近的一項研究表明，患者接受息肉切除術後，復方抗氧化劑治療可令患者受益[25]。這是一個雙盲實驗，411名患者隨機分配，服用安慰劑或復方抗氧化劑，復方抗氧化劑包括硒200微克、鋅30毫克、維生素A 2毫克、維生素C 180毫克、維生素E 30毫克。研究顯示，平均隨訪4年(1-15年)後，治療組腺瘤複發風險降低39%[25]。
同樣，雖然富含抗氧化劑的飲食被認為對老年痴呆具有保護作用，但抗氧化劑在這方面的作用也不盡一致[41]。一個新的研究質疑抗氧化劑在早老性痴呆方面的作用[45]。這是一項雙盲、安慰劑試驗，治療組為維生素E 800 IU/天、維生素C500毫克/天、α-硫辛酸（ALA）900毫克/天，觀察到腦脊液的細微減少，說明氧化應激減輕[45]。然而，治療組的簡易精神狀態檢查評分較低，提示發生顯著的認知功能下降。
維生素C被用於預防和治療癌症、心血管疾病、年齡相關性黃斑變性和白內障，以及普通感冒。雖然維生素C潛在毒性較低，但許多研究顯示維生素C與健康風險相關[29,46]。在愛荷華研究中發現，維生素C與心血管死亡風險增加相關；並且在鐵離子過量的情況下，大劑量的維生素C與心律失常有關[29,46]。
B族維生素
葉酸，一種水溶性的維生素，營養補充劑和強化食品中都有。懷孕婦女需要服用葉酸以減少新生兒生殖缺陷，這已成為一個常識。素食主義者推薦服用維生素B12，因為維生素B12主要來源於那些他們攝入不足的動物製品，如魚、肉或乳製品[47,48]。然而關於葉酸用於預防多種疾病的研究卻沒有什麼結果，例如癌症、心血管疾病、高血壓和聽力損失[15,49]。葉酸並不缺乏的人，如果服用葉酸，則被發現和增加惡性腫瘤相關。最近對10個葉酸相關的隨機對照試驗進行的回顧分析表明，服用葉酸和總體癌症發生頻率有近乎顯著的相關性，其中的6個研究發現，與前列腺癌的增加明顯正相關[20]。
ω-3脂肪(ω，歐米伽)
在20世紀70年代，科學家注意到，愛斯基摩人（格陵蘭土著）的心血管病、哮喘、炎症疾病的發病率和死亡率很低，其飲食是魚油，因而ω-3脂肪酸的興趣逐漸高漲[50]。美國醫學協會建議每周至少吃兩次魚，以維持人體必須的營養成分[51]。ω-3脂肪酸廣泛應用於治療和預防冠狀動脈疾病、高膽固醇、老年痴呆症、抑鬱症、哮喘、炎症性疾病。ω-3脂肪酸的製劑和食品多種多樣，例如，處方葯（常被稱為「醫療食品」，如ω-3-酸乙酯或二十碳五烯酸，EPA）、處方製藥(如二十二碳六烯酸，DHA）。雖然富含ω-3脂肪酸的飲食有明顯好處，但ω-3脂肪酸補充劑的使用卻有很多爭議。
2012年有兩個獨立針對安慰劑對照的大型薈萃分析，分別涵蓋68680名和20485名受試者，服用ω-3脂肪酸的每日劑量為EPA 1.51克或77克，DHA 60克，另一個研究的劑量則為EPA或DHA每日1.7克(0.4 -4.8克/日)，結果發現，對原發性和繼發性心血管沒有預防作用，心血管病的死亡率和總體亡率都沒有下降[52,53]。此外，2012年包括12526受試者的一項隨機雙盲對照試驗發現，每天補充ω-3脂肪酸1克，並不能降低心血管事件發生率，即使對於風險較高的病人也沒有預防作用[54]。
2012年針對2501名45-80歲人員的研究發現，ω-3脂肪酸補充劑和不良後果之前有潛在相關性[21]。觀察5年後，7%的受試者發生癌症，2%的人死亡。在女性受試者中，ω-3脂肪酸補充劑組中有21人患癌，對照組中只有8人患癌。研究發現，補充ω-3脂肪酸，與女性患癌症和因癌症而死亡具有顯著而強烈的相關性，危險比(HR)分別為3.02和5.49(譯註：這樣高的風險比實在是匪夷所思，簡直就是致癌物質)[21]。研究人員發現，B族維生素和腫瘤之間沒有顯著相關性。
結論：好處不明，壞處很多
維生素和膳食補充劑行業是一個監管鬆散或缺失的巨大市場。其廣泛服用引起醫學、社會和倫理方面的高度關注，因為其服用的好處不明，已知和潛在健康風險卻很多。
在缺乏可靠指南的情況下，醫護人員應當時刻關注最新研究成果，以為病人和公眾提供維生素補充劑之好處和潛在風險方面的諮詢。
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