Cell Stem Cell：發動造血幹細胞的增殖「引擎」需要一關鍵分子

2016年6月28日訊 /生物谷BIOON/ --本文亮點：

條件敲除p38α會干擾造血幹細胞的應激反應

應激刺激後誘導p38α能夠促進造血幹細胞的細胞周期循環

p38α通過激活嘌呤代謝促進細胞增殖

Mitf作為p38α的下游分子調節嘌呤代謝途徑中的基因表達

近日，來自日本的科學家們發現在骨髓移植等應激情況下，造血幹細胞和祖細胞內（HSPC）的p38MAPK能夠激活嘌呤代謝推動細胞進入細胞周期促進細胞增殖，從而對應激產生應答反應。該研究加深了人們對於造血應激情況下造血幹細胞和祖細胞內代謝活動如何變化以及細胞增殖如何啟動的認識。

之前研究表明，在正常情況下造血幹細胞通過激活糖酵解等一些特定代謝途徑保持休眠狀態，但是在骨髓移植等應激造血過程中，這些代謝活動如何變化我們仍然沒有一個清晰的認識。

在這項最新研究中，研究人員報告稱他們發現p38MAPK家族中的一個成員p38α在小鼠應激造血過程中啟動造血幹細胞和祖細胞（HSPC）的增殖方面發揮重要作用。研究表明在受到應激後，HSPC中的p38MAPK會立即被磷酸化，促進HSPC進入細胞周期。而條件敲除p38α會導致應激造血過程的損傷，造成HSPC增殖啟動被延誤。

研究人員還從機制上進行了探討，他們發現p38α信號途徑能夠增加HSPC中一種叫做肌苷-5`-單磷酸脫氫酶2(IMPDH2)的分子的表達，導致氨基酸和嘌呤相關代謝物水平發生變化，同時還會在體內和體外情況下下改變細胞周期進展。

綜上所述，這項研究揭示了p38α介導的信號途徑如何改變HSPC代謝從而產生應激應答促進細胞周期恢復，這對於應用造血幹細胞進行血液疾病治療以及深入了解白血病發病機制找到治療方法具有重要提示意義。（生物谷Bioon.com）

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.05.013

p38α Activates Purine Metabolism to Initiate Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Cycling in Response to Stress

Daiki Karigane, Hiroshi Kobayashi, Takayuki Morikawa, Yukako Ootomo, Mashito Sakai, Go Nagamatsu, Yoshiaki Kubota, Nobuhito Goda, Michihiro Matsumoto, Emi K. Nishimura, Tomoyoshi Soga, Kinya Otsu, Makoto Suematsu, Shinichiro Okamoto, Toshio Suda, Keiyo Takubo

Hematopoietic stem cells (HSCs) maintain quiescence by activating specific metabolic pathways, including glycolysis. We do not yet have a clear understanding of how this metabolic activity changes during stress hematopoiesis, such as bone marrow transplantation. Here, we report a critical role for the p38MAPK family isoform p38α in initiating hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) proliferation during stress hematopoiesis in mice. We found that p38MAPK is immediately phosphorylated in HSPCs after a hematological stress, preceding increased HSPC cycling. Conditional deletion of p38α led to defective recovery from hematological stress and a delay in initiation of HSPC proliferation. Mechanistically, p38α signaling increases expression of inosine-5′-monophosphate dehydrogenase 2 in HSPCs, leading to altered levels of amino acids and purine-related metabolites and changes in cell-cycle progression in vitro and in vivo. Our studies have therefore uncovered a p38α-mediated pathway that alters HSPC metabolism to respond to stress and promote recovery.

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