明糖證道·智藏心聲之阿格列汀的發現故事

知識 07-08

阿格列汀於2010年在日本審核通過，2013年在美國獲批上市。從2002年阿格列汀研發課題立項到最終上市，共歷經6年。北京生命科學研究所張志遠主任分享了口服降糖葯——阿格列汀的發現故事。

明糖證道·智藏心聲之阿格列汀的發現故事

張志遠主任：阿格列汀的發現故事

DPP-4蛋白於1966年發現，但直到1995年，才被發現可作為糖尿病治療靶點。2型糖尿病患者口服DPP-4抑制劑可增加GLP-1水平，減少胰高血糖素的釋放，並維持進餐後血糖水平正常。2002年，武田公司研發DPP-4抑制劑的課題立項。

為了快速獲得DPP-4晶體結構，共做了28個蛋白樣品用來結晶，通過接近6萬次的結晶實驗，生成了750個結晶體，並對154個晶體進行了衍射篩查，從基因到晶體用時5個月。

公司制定了DPP-4抑制劑高水平臨床候選的選擇標準。首先要求DPP-4抑制劑高效且具有高選擇性，要求DPP-4的半抑制濃度（IC50）1000倍，並為非共價。其次，要求為口服藥物，且藥量可每日1次。此外，要求在動物糖尿病模型中有效、進行原始的安全/毒理學研究、所有其他重要參數具有高質量候選（如易於合成、製劑、可與其他糖尿病/心血管藥物聯合等）。

為實驗達到安全性指標，研究者設計了嚴格的流程，控制化合物的走向，反覆測試、合成，要求滿足所有指標。

綜合各方面因素，發現SYR124是一個良好的臨床候選者。但引入雜環後，其生物利用率從80%降至1%，口服性消失。

進一步研究中，SYR85、SYR322、SYR619、SYR472四個基本滿足要求的化合物被選為DPP-4臨床前候選者，並最終選定SYR322（圖4）。基因毒性和藥物安全性數據，以及對大鼠和狗進行的毒藥實驗數據顯示，SYR322（阿格列汀）與SYR619相當，但阿格列汀的潛在毒副作用更小。

明糖證道·智藏心聲之阿格列汀的發現故事

因此，阿格列汀成為最終的勝者。其DPP-4IC50為6.9nM，為非共價鍵抑制劑，對DPP-4較S9蛋白酶（如DPP-8和DPP-9）的選擇性>10000倍；代謝穩定性良好，在大鼠、狗和猴中藥代動力學-藥效動力學特徵較好；且具有體內有效、易於製作、清除安全藥理學篩查、清除毒物的優勢。

（原文刊載於6月30日《醫師報》）

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迴音壁：

19.書名：醫療法律與生命倫理（上下冊）

類別：人文科學類

作者：黃丁全

推薦人：樊榮

有關評論：本書全景式地展現了當今世界人們普遍關注、尤為媒體特別關注的醫療法律與倫理問題，資料豐富，視角開闊，古今中外兼收並蓄。共13章：1導論、2腦死論議、3死亡習題、4終末醫療、5器官移植、6人體試驗、7生育控制、8人工生殖、9複製生命、10基因技術、11變性手術、12同性婚姻、13艾滋病。

本書既立足於法學與其他學科的結合，又能深入淺出地解釋和引用大量科學技術、生物倫理的相關理論，結合時事新聞、著名案例，作者跟蹤國外立法、判例的不同發展階段，綜合性強，適於一般大眾與從事法學研究、醫療法律實務工作人員閱讀。

18.書名：《因為是醫生》

作者：陳罡

17.書名：《當醫者遭遇記者》

作者：廖志林

16.書名：《喚醒護理》

作者：張中南著

15.書名：《生命妙方》

主編：《生命時報》編輯部

14.書名：《癌症·真相：醫生也在讀》

作者：菠蘿

13.書名：《喚醒醫療》