明糖證道·智藏心聲之 阿格列汀的發現故事
阿格列汀於2010年在日本審核通過,2013年在美國獲批上市。從2002年阿格列汀研發課題立項到最終上市,共歷經6年。北京生命科學研究所張志遠主任分享了口服降糖葯——阿格列汀的發現故事。
張志遠主任:阿格列汀的發現故事
DPP-4蛋白於1966年發現,但直到1995年,才被發現可作為糖尿病治療靶點。2型糖尿病患者口服DPP-4抑制劑可增加GLP-1水平,減少胰高血糖素的釋放,並維持進餐後血糖水平正常。2002年,武田公司研發DPP-4抑制劑的課題立項。
為了快速獲得DPP-4晶體結構,共做了28個蛋白樣品用來結晶,通過接近6萬次的結晶實驗,生成了750個結晶體,並對154個晶體進行了衍射篩查,從基因到晶體用時5個月。
公司制定了DPP-4抑制劑高水平臨床候選的選擇標準。首先要求DPP-4抑制劑高效且具有高選擇性,要求DPP-4的半抑制濃度(IC50)1000倍,並為非共價。其次,要求為口服藥物,且藥量可每日1次。此外,要求在動物糖尿病模型中有效、進行原始的安全/毒理學研究、所有其他重要參數具有高質量候選(如易於合成、製劑、可與其他糖尿病/心血管藥物聯合等)。
為實驗達到安全性指標,研究者設計了嚴格的流程,控制化合物的走向,反覆測試、合成,要求滿足所有指標。
綜合各方面因素,發現SYR124是一個良好的臨床候選者。但引入雜環後,其生物利用率從80%降至1%,口服性消失。
進一步研究中,SYR85、SYR322、SYR619、SYR472四個基本滿足要求的化合物被選為DPP-4臨床前候選者,並最終選定SYR322(圖4)。基因毒性和藥物安全性數據,以及對大鼠和狗進行的毒藥實驗數據顯示,SYR322(阿格列汀)與SYR619相當,但阿格列汀的潛在毒副作用更小。
因此,阿格列汀成為最終的勝者。其DPP-4IC50為6.9nM,為非共價鍵抑制劑,對DPP-4較S9蛋白酶(如DPP-8和DPP-9)的選擇性>10000倍;代謝穩定性良好,在大鼠、狗和猴中藥代動力學-藥效動力學特徵較好;且具有體內有效、易於製作、清除安全藥理學篩查、清除毒物的優勢。
(原文刊載於6月30日《醫師報》)
迴音壁:
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