對羊水栓塞的再認識

>(amniotic fluid embolism，AFE)是一種極其罕見的、具有災難性的產科急症，1926年Ricardo Meyer首先描述在分娩中突然死亡的產婦肺血管中發現胎兒成分，1941年病理學家Steiner和Luschbaugh在屍解的母體肺血管中見到鱗狀上皮細胞以及其他胎兒來源的有形成分，從而提出「羊水導致肺栓塞」而將其命名為羊水栓塞。羊水的機械性栓塞肺血管而引起呼吸循環衰竭是既往普遍接受的羊水栓塞發病機制。近年來，隨著對羊水栓塞發病機制、病理生理、高危因素、診斷方法、臨床過程及診治策略的深入研究，越來越多的經典觀點被質疑、被顛覆，臨床醫生也對羊水栓塞的發病機制和診治產生一些困惑。羊水進入母體就會發生羊水栓塞嗎？是機械性栓塞嗎？宮縮過強是誘因嗎？

一、羊水栓塞的發病率

羊水栓塞是罕見疾病，但是在孕產婦死亡病例中並非罕見。對於羊水栓塞的發病率，各國報道差異很大(表1)，這與羊水栓塞缺乏統一的診斷標準有關。Clark認為，鑒別診斷對於羊水栓塞十分重要，目前存在羊水栓塞過度診斷的問題，羊水栓塞的發病率在1﹕40000左右是合理的。Busardò等薈萃分析結果表明，羊水栓塞在孕產婦死亡中的構成比為12.8%(±6.5)，其病死率為24.8%(±10.96)，是引起孕產婦死亡的重要原因。羊水栓塞在我國占孕產婦死亡率的9.2%。

二、羊水栓塞發病機制的再認識

1.羊水成分進入母體循環與羊水機械性栓塞：

羊水可以完全溶於血液之中，而不會像氣栓、血栓或脂肪栓一樣機械性栓塞於較大的肺血管，羊水的有形物質經肺血管過濾後可能會滯留在細小的血管內，但不會發生機械性堵塞，有研究認為羊水栓塞後的肺動脈壓升高是一過性的，缺乏物理栓塞的證據；其他的一些實驗研究也使得羊水肺機械性栓塞的假設受到了很大程度的質疑和挑戰。

近年來，肺動脈導管技術的應用使我們得以了解活體肺血管中細胞成分的情況。在重度子癇前期、心臟病、感染性休克等需要肺動脈導管技術支持的患者中，用肺動脈導管在肺動脈的遠端取得的血液標本中，證實有鱗狀細胞和滋養層細胞被運送至肺動脈血管床，但這些患者並沒有羊水栓塞的臨床表現；而且在成年男性也可以檢測到血管內皮的脫落細胞鱗狀細胞，這些鱗狀細胞與胎兒鱗狀細胞相似，因此在肺動脈中見到「胎兒的有形成分」並不罕見，而羊水栓塞罕見。

2.過敏反應學說：

Clark在1995年的研究認為，羊水栓塞是羊水中的胎兒抗原刺激產生一系列內源性免疫介質介導發生過敏反應，引起血流動力學的改變，和與過敏性休克相似的臨床表現，並將這種綜合征稱為妊娠過敏樣反應綜合征。1996年Benson等也提出羊水栓塞是母體對胎兒物質的過敏反應，激發內源性免疫介質釋放而發生過敏性休克。但隨後研究的血清學證據表明，用過敏反應解釋羊水栓塞的發病機制存在矛盾，例如肥大細胞類胰蛋白酶是過敏性疾病的監測指標，β-類胰蛋白酶和組胺同時測定能夠用於監測過敏反應，當血清類胰蛋白酶>10 ng/ml即存在過敏反應。然而在不同的研究中，羊水栓塞患者中血清類胰蛋白酶檢測結果並不一致，表現為陰性或輕度增高，明顯低於過敏性休克患者中類胰蛋白酶水平，目前，血清類胰蛋白酶正常或者升高並不能證實或排除羊水栓塞的診斷，只是作為一個研究工具。免疫組織化學染色，發現羊水栓塞患者各臟器的細胞外類胰蛋白酶明顯增加，這與肥大細胞脫顆粒作用是一致的。但肥大細胞脫顆粒可以是補體激活的結果，在沒有同時測定補體和確認補體激活是否發生的前提下，不能確定肥大細胞脫顆粒是過敏反應的結果。

3.補體激活途徑：

雖然需要更多的證據支持，但補體激活途徑比過敏反應更可能是羊水栓塞的發病機制。Benson等2006年和Benson2007年的研究發現，在正常分娩前產婦血清中出現短暫的補體激活峰值，提示可能是炎症因子介導了分娩的發動，而非簡單的激素水平波動所啟動，推測羊水栓塞的發生也可能是內源性炎症介質不適當的過量釋放而引起的全身炎症反應綜合征。進入易感母體的羊水內容物作為抗原可以促進補體系統激活、肥大細胞脫顆粒等一系列類過敏樣反應，引起許多免疫遞質釋放，包括組胺、五羥色胺、緩激肽、白三烯、內皮素、細胞因子，這些遞質可以導致強烈的肺血管收縮，支氣管收縮，干擾正常的凝血功能，從而引起肺動脈高壓、急性心肺衰竭、凝血功能障礙。

4.炎性介導途徑：

羊水栓塞所涉及的臨床癥狀、體征和循環動力學變化在很多情況下與全身性炎症反應綜合征(SIRS)類似，提示其發病機制有相通之處。羊水栓塞臨床表現多樣，發揮作用的可能不是某一種刺激因子或炎性反應介質，更可能是各種源自胎兒和(或)炎症的外源性抗原刺激協同作用。易感的「母胎對」可能是羊水栓塞罕見的原因之一，細菌內毒素和毒素可以增強母體對內源性介質免疫反應的敏感性，甚至Romero提出宮內感染可能是羊水栓塞或膿毒性休克真正的發病基礎。

三、羊水栓塞的高危因素

傳統觀點認為發生羊水栓塞需要具備以下條件：過強的子宮收縮，產道及子宮創面血管開放，羊水進入母體循環。目前研究表明，產道血管損傷不是羊水進入母體循環的唯一途徑，而羊水進入母體循環也不具特異性，分娩過程中母胎屏障的破壞使得胎兒組織進入母體是發生羊水栓塞的主要原因。

對於宮縮過強在羊水栓塞發病中的作用，同樣也受到質疑。當宮內壓力超過40 mmHg(1mmhg=0.133kPa)時，子宮胎盤的交換完全停止，因此，當子宮收縮尤其是宮縮過強時，羊水或胎兒組織至少不會在宮縮時進入到母體循環中，然而在羊水栓塞發生血液動力學衰竭之前確實有子宮收縮過強的事實存在。如何解釋這一矛盾現象呢？當血液動力學受到損害時，內源性去甲腎上腺素的釋放是人體的正常反應，去甲腎上腺素有明顯的促進子宮收縮的作用，因此在可識別的羊水栓塞癥狀表現出來之前，子宮收縮增強是可以理解的，是對羊水栓塞的反應而不是原因。Clark也認為宮縮過強與羊水栓塞相關聯的證據不足，缺乏合理性。宮縮過強常有，但羊水栓塞少見。

關於羊水栓塞高危因素的研究，目前有3個比較權威的研究報道(表2)。羊水栓塞的高危因素：高齡初產(>35歲)(OR 1.86，95%CI 0.99～3.48)、多次妊娠(OR 8.5，95%CI 2.92～24.6)、剖宮產(OR12.4，95%CI 6.5～23.6)、助產、前置胎盤(OR10.5，95%CI 0.94～117.2)、胎盤早剝、子癇、胎兒窘迫、羊水過多、子宮破裂和少數民族。但是關於藥物性引產與羊水栓塞關係，目前尚不能得出一致性結論。英國牛津大學和加拿大的數據表明，引產增加羊水栓塞風險(OR 3.86，95%CI 2.04～7.31)和(OR 1.8，95%CI 1.3～2.7)。

這些高危因素對於識別羊水栓塞的陽性預測價值很低，也沒有證實哪一種高危因素是可以通過改變產科處理規範而減少羊水栓塞風險的，即使去除這些高危因素也不足以在產科實踐中避免或減少羊水栓塞的發生。因此許多產科專家們認為羊水栓塞實際並無確切的高危因素。

四、羊水栓塞的診斷

在母體中心靜脈血或肺動脈血管床組織切片中找到羊水的有形成分為羊水栓塞經典的病理學診斷，也是一直以來診斷羊水栓塞的金標準。如前所述，這樣的診斷標準已經受到質疑，母血中找到胎兒有形成分不再是診斷的必須依據。儘管有些特定生化指標對於診斷羊水栓塞有幫助，但依然處於研究階段，沒有臨床應用價值，這包括神經氨酸-N-乙醯氨基半乳糖抗原(STN抗原)、糞卟啉鋅(ZnCP-1)檢測、類胰蛋白酶及補體因子、纖維蛋白溶酶(s-tryptase)等。

羊水栓塞的患者幾乎100%存在前驅癥狀，主要表現為：呼吸急促、憋氣、發冷、頭暈、心慌，噁心、嘔吐、乏力、麻木、煩躁和針刺樣感覺。胎心監護提示胎兒缺氧，常是診斷羊水栓塞的第一線索。羊水栓塞時，幾乎普遍發生胎兒缺氧，包括晚期減速、急性延長減速，在非典型羊水栓塞病例可能是首發甚至是唯一癥狀。發現這些前驅癥狀時應警惕羊水栓塞的發生。

羊水栓塞可以分為循環障礙型和出血凝血障礙型兩類，其中循環障礙型又分為暴髮型和輕型。(1)循環障礙型：①暴髮型：表現為突然寒戰、胸悶、咳嗽、呼吸困難、氣急、抽搐、昏迷、嚴重紫紺，不明原因的心率快，快速的血壓下降，突然呼吸、心跳停止，多發生在第一產程末，也可發生在第二、三產程；②輕型：出現一過性癥狀，如胸悶、寒戰、青紫，產程中、手術中或產後突然一過性氧飽和度下降等。(2)出血凝血障礙型：表現為大量的產後出血、宮縮乏力，無原因的產後出血、滲血、細流不斷、血液不凝，多部位出血(穿刺針孔處、傷口縫針處、血尿、全身皮膚黏膜出血、齒齦出血、嘔血或便血等)；應用宮縮劑無效，很快出現與出血量不成正比的凝血功能障礙和休克，很快出現氧飽和度下降。

五、羊水栓塞的治療

關於羊水栓塞的緊急救治，目前臨床強調儘早應用大劑量糖皮質激素和肝素，慎用宮縮劑，儘快終止妊娠。日本有文獻報道，大劑量氫化考地松(500～1500 mg)偶爾會有效。國外一些文獻的診療流程中，羊水栓塞搶救的重點主要是支持和對症治療。羊水栓塞最初的肺動脈高壓是短暫的，即刻進行氣管插管、心肺復甦和其他支持治療是降低死亡率所必須的搶救措施。

1.恢復心肺功能：用100%氧插管通氣，如果有指征，開始心肺復甦。維持收縮壓>90 mmHg；尿量>25 ml/h；動脈血氧分壓PO2>60 mmHg。在中心靜脈壓監測下補液，提供積極地容量復甦或升壓支持：多巴胺：25μg/(kg·min)；多巴酚丁胺：15-30μg/(kg·min)；去甲腎上腺素：0.1-0.4μg/(kg·min)；腎上腺素：0.15-0.30μg/(kg·min)。

2.恢復子宮張力：包括子宮按摩，宮腔填塞，使用宮縮劑(縮宮素、前列腺素等)，將子宮推向左側以改善靜脈迴流和子宮血流，改善胎盤灌注。

3.糾正凝血功能：及時的成分輸血在搶救羊水栓塞中非常重要，即使是在凝血障礙尚未證實之前就應該做好準備。實施大量輸血時需要考慮消耗性凝血功能障礙以及液體輸注導致的稀釋性凝血功能障礙，紅細胞、血漿、血小板的輸注比例為1﹕1﹕1，注意纖維蛋白原的額外補充。纖溶亢進是凝血功能障礙重要因素，常用的凝血檢查指標難以確定，血栓彈力圖有一定的指導作用。環甲胺酸(Tranexamic acid)可以降低纖溶酶，從而穩定血凝塊，已經應用於羊水栓塞的病例。

4.緩解肺動脈高壓：(1)米力農(Milrinone)是磷酸二酯酶Ⅲ的抑制劑，可以提高細胞內的環磷酸腺苷的濃度，具有強心和擴張外周血管的功能；米力農可以降低肺循環血管的張力，改善肺部血液動力學。(2)氧化氮和前列環素吸入後，可以擴散到肺循環的血管壁內，通過舒張血管肌壁張力而降低血壓，因其半衰期非常短，不會影響體循環的血壓。(3)口服西地那非治療肺動脈高壓。

5.救治羊水栓塞的可用技術：包括盆腔血管栓塞、體外循環心肺支持、體外膜肺氧合、主動脈內球囊反搏、血液過濾和血液置換、抑肽酶和絲氨酸蛋白酶抑制劑、肺動脈血栓取栓術以及溶栓組織型纖溶酶原激活劑，血栓彈力圖有助於凝血障礙環節的精確定位。通常通過及時的凝血功能評估，能夠有效地指導凝血功能障礙的搶救。

6.關於緊急剖宮產：對於產前發生的羊水栓塞，及時娩出胎兒既可以改善新生兒結局，又不影響母親預後；但是在母體血流動力學不穩定，又尚未發展成致命性心律失常時，決定分娩可能確實要影響產婦的結局。在心肺復甦時，將增大的子宮推向一側，可以改善患者靜脈迴流和心輸出量；對於胎兒娩出前發生的羊水栓塞，當患者出現心跳驟停，在心肺復甦的同時施行緊急剖宮產術，或許能優化和改善新生兒結局。心肺復甦時緊急剖宮產遵循4min原則：如果心肺復甦無效，胎兒可以存活，4min時緊急剖宮產，5min時(1min內)娩出胎兒。

綜上所述，羊水栓塞是產科嚴重的分娩期併發症，是孕產婦死亡的重要原因之一。因為羊水栓塞十分罕見，難以進行大樣本研究，所以其病因、發病機制存在明顯的矛盾性，始終未能闡明。在過去的20年里，許多嚴謹的研究工作有效改善了我們對羊水栓塞的理解，羊水栓塞並不是羊水有形成分的機械性栓塞，而是羊水激活補體系統以及炎症反應在發病機制中起了重要作用。目前認為羊水栓塞的發生無法預測和預防，羊水栓塞的診斷是臨床問題，基於特定生化指標診斷依然處於研究階段。低血壓、缺氧和凝血功能各項指標的識別與仔細排除其他疾病至關重要，發生羊水栓塞後的搶救重點主要是支持和對症治療。

來源：本文轉自山東婦產科醫學聯盟，僅作分享，若有侵權，請聯繫，我們必處理，非常感謝！

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