吳家睿：精準醫學，應該叫精確醫學更好

知識 08-29

?圖片來自liveclinic.com

導讀：

精準醫學和精確醫學，雖然只有一字之隔，但是在研究者眼裡，二者內涵上相去甚遠。精確醫學不是簡單地尋找個體間的差異，而是儘可能地綜合個體身上獲取的各種信息，以形成針對該個體複雜問題的整體解決方案；精準醫學則通常希望通過比較不同個體的有關信息，從而能夠找到關鍵的不同點，配置出不同的「鑰匙」。

撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員）

責編 | 葉水送

●　●　●

「Precision Medicine」是美國總統奧巴馬2015年年初在美國國會發表國情咨文報告時倡導的一個醫學新觀點。這個新觀點不僅受到美國醫學界和科學界的高度關注，而且遠渡重洋，在中國社會各界也產生了轟動效應。

作為一個外來術語，目前國內有兩種翻譯：「精準醫學」和「精確醫學」。現在如果上百度網站搜索，「精準醫學」條目下找到大約130萬個結果，而「精確醫學」條目下找到大約70萬個結果。一種常見的觀點是，這兩種譯法在表達英文詞義方面沒有什麼區別，基本等價。

事實上，百度網站上這兩個詞就經常被混用，筆者和其他一些作者也曾在其介紹「Precision Medicine」的文章中不加區別地使用這兩種術語[1]。隨著對這個新觀點進一步深入思考，筆者認識到，雖然「精準醫學」和「精確醫學」只有一字之差，但二者的內涵卻有「千里」之遠。

精準醫學到底有多「准」？

《中國科學報》的「精準醫學」專版曾有這樣一段編者按：「精準醫學是一種根據每位患者的個體特徵『量身定製』的治療方法，隨著傳統藥物開發途徑的不斷枯竭，基於個人基因或環境的精準醫學將引領醫學進入『針尖』時代」。把精準醫學比喻為「針尖」，形象地反映了一種對「Precision Medicine」的普遍理解；也就是說，「精準」關注的是一個「點」，找到那個關鍵點就能夠解決問題。有人這樣描述：「用基因測序的方法找到癌症患者基因突變的靶標，再輔以有針對性的化療藥物進行『精確打擊』，然後通過療效監控標誌物精準跟蹤治療效果，以便隨時調整治療方案，這就是現在典型的精準醫療治療腫瘤的全過程」[2]。

?美國的精準醫學計劃是建立在基因檢測的基礎上，從而實現個性化治療。來源：bostonglobe.com

我們要問，「精準醫學」究竟應該「准」到什麼程度？或者說，精準醫學如果採用「針尖式」的解決方案來抗擊腫瘤等複雜性疾病，那麼這個「針尖」應該有多「細」？目前國內大多數研究者認為，「精準醫學」的特點就是開展個性化治療。這個觀點有其合理的一面。

傳統的腫瘤藥物治療方法主要是化療，即採用具有很強細胞毒性的化學藥物，專門攻擊增殖速度較快的腫瘤細胞。在臨床實踐中，醫生通常是按照標準的指南制定這些化療藥物的規範化治療方案，很少考慮患者個體間差異。

隨著基因檢測等分子生物學技術的發展，腫瘤的藥物治療逐漸從化療模式進入到靶向治療時代；這些藥物往往針對一個特定的基因，例如貝伐珠單抗能夠與血管內皮生長因子（VEGF）結合，使其不能促進腫瘤新生血管的生長；有的靶向藥物甚至針對攜帶有特定基因突變的腫瘤進行治療，例如靶向藥物吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），美國葯監部門2013年批准該葯作為攜帶一種特定的EGFR激活突變的非小細胞肺癌患者的一線藥物。因此，同樣是非小細胞肺癌患者，如果攜帶有這種特定的EGFR激活突變，就可以採用吉非替尼進行靶向治療；如果沒有攜帶這個特定的突變，則不能用吉非替尼進行治療。

隨著測序能力的顯著提升和費用的迅速降低，研究者已經可以開展腫瘤組織里單個細胞的基因組或轉錄組分析。2016年美國《科學》雜誌刊發了一篇文章，報道了19個黑色素瘤患者近5000個單細胞的RNA表達的測序結果，發現各個細胞之間的RNA表達譜有著很大的差異，意味著每個腫瘤細胞所處的時空微環境對其基因表達的調控作用是不一樣的[3]。這項研究工作表明，測量精度已經從個體水平進入到單細胞水平。這不正是體現了人們所追求的目標：「針尖」已經變得越來越「細」！但是，有一點不要忘了，測量精度和差異性往往是高度相關的，對樣本的分析精度越高，不同樣本之間顯現的差異性就越多。當「精準」到量子水平，人們看到了基本粒子是「測不準」的；而當「精準」達到單細胞水平時，人們在腫瘤患者身上將看到什麼？

腫瘤組織內存在高度異質性

研究人員很早就認識到，腫瘤患者間廣泛存在著個體差異（Inter-tumor heterogeneity）。近年來，隨著研究技術進入到了單細胞水平，人們逐漸認識到，腫瘤組織的內部差異（Intra-tumor heterogeneity）是一個更普遍、更複雜的病理現象。英國《自然》雜誌2014年報道了一項腫瘤組織的單細胞研究工作：研究者利用他們研發的測序技術，分析了同一個乳腺癌組織的50個腫瘤細胞的基因組序列，結果發現，沒有兩個腫瘤細胞的基因組序列是一樣的[4]。

美國國立衛生研究院在2006年啟動了一項名為「癌症基因組圖集」（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的項目，通過該項目的實施，已在肺癌、乳腺癌等50種癌症的上萬個樣本中發現了近1千萬種遺傳變異。但是，這些反映出腫瘤患者個體差異的遺傳突變與腫瘤組織內部的遺傳異質性相比，只不過是冰山之一角。

中國科學院北京基因組研究所的科研人員2015年在《美國科學院院刊》（PNAS）發表的一篇文章中指出，腫瘤組織內部的遺傳突變數量可能遠遠大於人們的想像[5]。該研究團隊在一個直徑大約為3.5厘米的肝癌組織切片的不同位置上，提取了近300個樣品進行測序分析，並利用群體遺傳學理論進行計算，得到了一個令人吃驚的估計值：在這個肝癌切片上可能有上億個遺傳突變，比以往的突變估算值高了數千倍；而且這些突變在這個切片的不同肝癌細胞中的分布是不一樣的[5]。

腫瘤組織內的遺傳異質性使得腫瘤的靶向治療變得更為複雜。西妥昔單抗是抑制EGFR活性的靶向藥物，通常用於治療結直腸癌。研究發現，原癌基因KRAS是EGFR信號通路下游的效應分子；如果KRAS基因突變，其編碼的異常蛋白會促進腫瘤細胞的生長，且不受上游EGFR信號影響。因此，臨床指南規定，西妥昔單抗通常適用於KRAS基因野生型結直腸癌患者，而不適用於KRAS基因突變型患者。但是，美國研究者不久前分析了一例結直腸癌患者的手術樣本，發現在同一個腫瘤組織樣本上既存在野生型KRAS基因的細胞，又存在突變型的細胞。在這樣相互衝突的臨床情況中，醫生用還是不用西妥昔單抗？我們看到，在解決了原來的不確定性時又產生了新的不確定性。

傳統的醫學關注點是疾病，一種病一種療法。現在流行的「循證醫學」（Evidence-based medicine, EBM）最能反映這種策略，即通過大規模人群樣本的臨床研究，找到排除了個體差異的統計學證據，然後提出相應的診療方法。而今天人們已經從關注疾病推進到關注個體——即使是同一種病的不同個體，也應該考慮給予不同的療法。倡導「精準醫學」的人士正是把「精準」的尺度放在個體水平；在他們看來，「精準醫學」的任務就是為每一位患者定製一把特定的「鑰匙」。但是，很少有人討論「精準醫學」如何解決個體內部的異質性問題。筆者認為，這種有意或無意忽略個體內部異質性現象反映了倡導「精準」人士的思想深處仍然處在還原論觀點指導之下：要解決不同患者的問題，只需要要找到決定不同患者的關鍵基因或蛋白質。此外，這種忽略也許暗示了「精準醫學」的倡導者在面對個體內部異質性挑戰時的無能為力。

精確醫學所提倡的個體全局觀

眾所周知，個體形成腫瘤等複雜性疾病的過程涉及到多種遺傳因素和環境因素，涉及到這些因素之間複雜的相互作用。在筆者看來，要認識和抗擊複雜性疾病，應該採用系統論觀點指導下的精確醫學策略。「精確」一詞的含義就是對個體進行全局性的綜合判斷，從而儘可能完整地認識和把握複雜的病理現象。

近年來，腫瘤診治實踐倡導一種新型的多學科團隊模式（Multidisciplinary team，MDT），即由腫瘤外科、腫瘤內科、介入科、放療科、影像科、病理科等不同科室的醫生在一起，同時圍繞著一個腫瘤病人進行病情診斷和討論，並制定出針對該病人的一套臨床治療方案。可以說，多學科團隊模式就是精確醫學的雛形。這種模式從不同的角度提取和分析病人的各種臨床信息，並形成對於患者病情的全局性判斷。在某些情況下也許兩個患者之間存在明顯的差別，但綜合分析後仍然給予一樣的治療方案。也就是說，個性化治療不能簡單地等同於差異化治療！

「精確醫學」與「精準醫學」有一個理念上的重大差別，前者不是簡單地尋找個體間的差異，而是儘可能地綜合從單個個體身上獲取的各種信息，以形成針對該個體複雜問題的整體解決方案；後者則通常希望通過比較不同個體的有關信息能夠找到關鍵的不同點，從而配置出不同的「鑰匙」。

參考文獻

[1] 吳家睿.建立在系統生物學基礎上的精準醫學.生命科學, 2015, 27(5):558–563.

[2] 袁冰.複雜性科學視野下的精準醫學.醫學與哲學, 2015, 36(12A):3–6.

[3] Tirosh I, Izar B, Prakadan S M, et al. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. Science, 2016, 352(6282):189–196.

[4] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature, 2014, 512(7513):155–160.

[5] Ling S, Hu Z, Yang Z, et al. Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution. PNAS, 2015, 112(47):E6496–E6505.

本文原載微信公眾號《吾家睿見》，《知識分子》獲授權刊發，略有修訂。

歡迎個人轉發到朋友圈，

公眾號、報刊等轉載請聯繫授權

▼點擊查看相關文章

中國理性 | 量子通信被疑 | 偉大的學校 | 衰老

屠呦呦 | 張亭棟 | 白岩松 | 何江 | 張鋒 | 楊振寧

高考招生 | 冬蟲夏草 | 艾滋 | 疫苗 | 轉基因笑話

定製食療 | 饒毅談讀書 | 核心期刊 | LIGO

知識分子

為更好的智趣生活

ID：The-Intellectual