NEJM：來自精準醫學時代的不確定性

精準醫學現廣泛推廣並應用指導臨床，然而，其仍存在不少不確定性，哈佛大學的David J. Hunter教授就這一問題做了一評論發表在最新一期新英格蘭雜誌上。

精準醫學在國家研究委員會的定義為「個體化的靶向治療」；而在該文中，作者將會著重於「精準一詞，同時精準又意味著療效的確定性」，那麼在當前診斷及預後確定性的時代里，精準醫學療效是否真的如此確定？事實上，很大可能是不確定的。比起以往技術，靶向治療的新技術需要對不確定性有更大耐受性及更高要求的計算及解釋的能力。

當前，新手段檢測腫瘤基因譜，包括驅動基因突變及導致這些突變及生物事件的功能改變。與傳統臨床預測因子如腫瘤大小、分級、淋巴結狀態等不同，檢測腫瘤如乳腺癌基因表達的改變如Oncotype DX， MammaPrint， PAM50，看做是獨立的預後因素。那麼對於患者來說，怎麼結合新檢測技術，從而制定最佳治療選擇？

在乳腺癌基因表達產物中，作為預後因素的最重要依據是通過已有研究來證實，而在這些研究中腫瘤組織保存起來並用於檢測基因產物及其預測功能。在危險因素分層分析中，這些基因功能更多地預測了腫瘤複發，而無直接證據與治療療效相關。然而，ER、HER2及淋巴結陰性的乳腺癌患者通常認為是存在低的複發風險，故並不建議輔助化療。

其後的一些隨機的回顧性研究也同樣證實這部分低複發風險的女性患者接受輔助化療的獲益是很小甚至沒有的。且在前瞻性臨床研究中，開發這些基因檢測的科學家們目前正在深入地去研究其在對輔助化療的風險分層中的作用，其中由Cardoso主導的一項研究也在本期雜誌報道（P717-729）。

在這項研究中女性患者由臨床及基因危險因子進行分層，在臨床高複發風險而基因低複發風險的人群中，不接受輔助化療患者的5年無轉移生存率是94.7%（95%CI：92.5-96.2）。然而，該組人群接受輔助化療的5年無轉移生存率提高了1.5%（降低了22%遠處轉移發生率，但這無統計差異）。

更深入的分析表明，無疾病進展期發生率在用藥組人群應用化療3%升高。而在既往研究中，低臨床複發風險人群與高基因複發風險人群的應用化療的獲益的相似的。該研究自2007年啟動的9年間，用納入6693例患者，其中2187例隨機分配到接受或無輔助化療組，在高臨床風險但低基因風險組的患者由複發風險及治療毒性反應作為權衡。

Hudis及Dickler指出，不同年齡的患者通過該方案權衡或許會有偏倚。而在既往研究中，低臨床風險但高基因風險的患者可能很少接受化療，儘管這可能會存在實質性的獲益或損害。

那這樣的證據可告訴我們精準醫學相關的什麼呢？首先值得慶祝的是這樣的研究已經開展了。精準醫學時代並非是我們對分子機制那麼確定，而無需通過大量臨床研究去制定治療決策。然而，在很多臨床實踐中，我們經常面臨這很多遠非「確定」的答案。

為使得結果在統計學及臨床中更易分析，連續變數（70個基因表達分析）通常會二分類為「高」或「低」，換而言之，精準會因可解釋性而有所影響。而在「根據每個患者的個體特性而制定的靶向治療」的觀點與為達到一個可重複的結論而使無數患者聚在一起分析的觀點之間，兩者存在重要的張力。最後，不同的基因表達產物可能會產生不同的風險分層，而這都可以通過技術改善及數據成熟而提高，故分層及治療建議應隨之改變。

精準醫學指導下的治療策略更換，臨床方案的制定需要結合新的檢測手段，這需居於新的技術，但這一般是通過已建立的明確分析過程及臨床效能來實現。初始研究一般是由panel專家來解釋結果，而後技術應用到臨床指南中。大型的隨機實驗設計來評估及定義其臨床效能，從而進一步研究並引入指南中。

新檢測手段正與既往檢測工具進行比較，如在臨床預後因子及免疫組化的結果等多個方面，這增加檢測結果的獲取量，但並未能完全代替傳統方法。這個過程通常會有臨床科研進一步驗證，而非激進地調整已證實的模型。

在未來，我們很有會面臨著各種可能的組合而造成的混亂局面，評估疾病風險居於遺傳種系的測序，且一旦診斷為某疾病，通過「-omic」及其他檢測手段而評估的預後風險及制定治療選擇方案即可評估。評估這些可能性需要獲得原始數據，風險定量以及交流的不確定性，而後者我們常常並無擅長且常在糾結。

在很多情況下，最佳建議是不明確的，並常常依賴於數據成熟後的分析評估。與此同時，為「-omic」分析而發展更佳檢測手段，我們當前更佳迫切的需要發展方法，以讓患者能吸收大量複雜的信息從而在日益增多的治療選擇與權衡中決定自身的治療方案。這些方法同樣可以幫助我們回答老生常談的問題「醫生，假若是你，你會怎麼選擇呢」。

參考文獻：

David J. Hunter， M.B.， B.S.， Sc.D. Uncertainty in the Era of Precision Medicine. N Engl J Med 2016； 375：711-713

http：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1608282？query=featured_home

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