直腸癌放化療後臨床完全緩解：等待觀察未嘗不可

2017 年 1 月 ASCO 胃腸腫瘤研討會（GI）在美國舊金山召開。來自荷蘭萊頓大學醫學中心的 Maxime van der Valk 以 The InternationalWatch&Wait database (IWWD) forrectal cancer:An update 為題，報道了國際直腸癌觀察& 等待資料庫 (IWWD) 的數據更新情況。

這使得直腸癌「觀察等待」（Watch & Wait）或稱「等待觀察」（Wait & See）再次成為熱門話題。

該報告中，679 例患者是經過放化療後臨床完全緩解（cCR）不進行手術。中位隨訪 2.6 年。28% 的患者出現複發（96% 是腸腔局部複發，4% 是區域淋巴結複發）；遠處轉移率是 7%；3 年總生存率 92%，其中發生局部複發的患者為 87%。生存數據與既往報道的接受手術的患者相當，令人鼓舞。雖然該研究有統一的入組標準：化療和/或放療後 12 周內 cCR 患者可以加入該研究。但是，該報告並沒有提供 cCR 的判定方法及標準，而且屬於回顧性、無對照的研究，因此證據級別不高。是否還有更多的證據支持等待觀察？我們來回顧一下。

目前關於「等待觀察」治療模式的報道相對較少，早期主要來自於歐美國家。

巴西學者 Habr 等[1]是探索「等待觀察」非手術治療策略的先驅，最早在 2004 年報道 265 例低位直腸癌（cT2-4）患者接受了以 5-FU 為基礎的術前同步放化療，放療劑量為 50.4 Gy，治療結束 8 周后進行系統臨床評價，其中 71 例（26.8%）達 cCR，對這部分病人未行根治手術，而是給予嚴密觀察隨訪，平均隨訪 57.3 個月，僅 2 例（2.8%）腸腔內複發，3 例（4.2%）遠處轉移，5 年總存活率和無病存活率分別高達 100% 和 92%。而臨床評價未達 cCR 的 194 例病人則接受根治手術，術後病理證實為 pCR 者 22 例（8.3%），這部分 pCR 病人 5 年總存活率和無病存活率分別為 88% 和 83%，與非手術組相比未見明顯優勢。

隨後 Habr 等[2]進一步擴大樣本量，共 361 例低位直腸癌（cT2～4）病人接受術前同步放化療，臨床評價達 cCR 並維持 12 個月以上者 99 例（27.4%），對這部分病人給予「等待觀察」的治療策略，平均隨訪 59.9 個月，其中 13 例（13.1%）腫瘤複發，5 例為腸腔內複發，7 例為遠處轉移，1 例為局部複發伴遠處轉移，5 年總存活率和無病存活率分別高達 93% 和 85%，療效滿意。

儘管這兩項研究的結果非常理想，但由於這種策略明顯顛覆了傳統的直腸癌治療理念，而且作為回顧性研究證據力度不高，因此其研究並未受廣泛的關注。

直到 2011 年，來自荷蘭的 Maas Md 等[3]在 JCO 發表了一項前瞻性非隨機對照試驗才引起廣泛關注。該研究入組患者共 192 例，給予 50.4 Gy 放療同步吉西他濱化療。新輔助治療 6～8 周后經 MRI 和內鏡評估，cCR 為 11%。有 21 例患者進入觀察等待組，隨訪 25 個月後，只有 1 例患者出現局部複發。再予內鏡下補救切除後獲根治，其餘病人均無病生存，2 年總存活率和無病存活率分別為 100% 和 89%。對照組雖無局部複發病例，但 1 例病人死於造口還納的併發症，2 年總存活率和無病存活率分別為 91% 和 93%。由於該研究病例數較少，隨訪時間偏短，因此，在局部複發和遠期生存方面尚缺乏說服力。

2012 年美國 MSKCC 也報道了選擇性非手術治療的長期結果，該隊列是 Harba-Gama 之外最大的單中心研究，4 年局部再發率為 26%，所有再發患者都獲得補救性手術；4 年疾病特異生存率和 4 年總生存率均為 91%[4]。 儘管不少研究前景良好，但各研究間結果差異仍然較大。療效差異之大讓我們不得不審視這種策略的可靠性。

最近，在 International Journal ofColorectal Disease 雜誌發表了一篇薈萃分析關於《直腸癌新輔助同步放化療後臨床完全緩解採取等待觀察》的文章[5]。作者搜索了 MEDLINE,EMBASE, CENTRAL, Web of Science, and Scopus 資料庫，截止到 2016 年 1 月 14 日。每個研究的使用 Newcastle-Ottawa 質量評估量表進行評估。主要結果是 3 或 5 年的複發率（局部複發和遠處轉移）, 無病生存率 (DFS) 和總生存率 (OS)。

一共只有四個研究，313 例 cCR 患者符合標準納入分析。其中, 215 例患者完成了 TME 手術和 98 例患者接受了等待觀察。有趣的是，這 4 篇文章均發佈於 2015 年，大多數的納入分析的患者來自亞洲人，主要為二期或三期直腸癌。放療劑量 45~50.4 Gy，放療期間化療藥物為靜脈注射 5 氟尿嘧啶或口服卡培他濱。

結果顯示：等待觀察組的 98 例患者中有 11 例局部複發, 215 例 TME 手術組患者中只有 4 例出現局部複發。局部複發 (LR) 的 RR = 0.18(95% 置信區間:0.06-0.55, P = 0.003), 具有統計學差異。對於總體複發（局部複發+遠處轉移）, RR = 0.49(95% 置信區間:0.25-0.96, P = 0.04), 四個研究的 TME 組明顯低於等待觀察組，結果沒有異質性。

然而，TME 組和等待觀察組總生存率（0S）, 沒有顯著性差異，HR = 0.76(95% 置信區間:0.47-1.23, P = 0.27)。

雖然從目前的證據顯示等待觀察可以成為直腸癌患者放化療後 cCR 策略之一。但是，各大直腸癌診療指南（NCCN, ESMO, CSCO, 結直腸癌診療規範 2015 版）均未推薦。到目前為止也沒有相關的 RCT 研究結果公布。而且，該薈萃分析納入的 4 項研究，雖然是對照研究，但它們各自的組間條件是不相等的。所有等待觀察組的患者是 cCR 的患者，而與之對照的是術後 pCR 的患者。雖然目前有嚴格的評價 cCR 的標準：MRI 顯示顯著縮小並無明顯腫瘤殘留或僅有纖維化；MRI 未發現可疑淋巴結；內鏡下未發現腫瘤殘留或僅有小殘餘紅斑潰瘍或疤痕；可疑部位活檢陰性；直腸指檢未捫及腫物，腸壁柔軟；CEA 處於正常狀態；任何小結節、潰瘍、腸壁僵硬或不規則均不應作為 cCR。但是，cCR 的患者中有部分並未達到 pCR。所以，這樣的對照研究是有缺陷的。

總之，等待觀察是直腸癌患者放化療後 cCR 最具挑戰性策略之一，筆者相信不久將會納入指南成為常規診療策略。

本文作者：溫醫一院 李紹堂，點此進入作者專欄