步禮來後塵？默沙東抗痴呆藥物臨床失敗！

2月14日，默沙東官宣布將終止阿爾茲海默症新葯Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗——EPOCH（protocol 017）。該項目旨在驗證Verubecestat藥物治療輕中度老年痴呆的療效，現在卻被認定「幾乎不可能得到一個積極的臨床結果」。

雖然圍繞該藥物的另一個臨床項目仍將繼續，但是EPOCH的失敗無疑給阿爾茲海默症（AD）領域再次帶來打擊。官網消息公布當日，默沙東的股票就下跌了2.4%。

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Verubecestat：昔日首個進入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑

2016年11月2日，默沙東在Science子刊《Science Translational Medicine》發表文章揭示，其治療阿爾茲海默症的藥物Verubecestat在動物和臨床初期試驗中達到良好的治療預期，打響了Verubecestat在AD領域的名氣。

治療原理：

Verubecestat（MK-8931）屬於β位點澱粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，旨在治療輕中度和前驅癥狀性阿爾茲海默症。

BACE1酶負責催化澱粉樣前體蛋白（APP）分解成β-澱粉樣蛋白。根據已有研究表明，β-澱粉樣蛋白是構成患者大腦老年斑的主要物質，是檢測患病程度的重要指標之一，同時也是老年痴呆免疫療法的關鍵靶標。而Verubecestat通過抑制BACE1酶活性，降低β-澱粉樣蛋白含量，實現疾病治療目的。

已有成績：

默沙東發布的數據顯示，Verubecestat能夠降低患病小鼠、猴子大腦和血液中β-澱粉樣蛋白的表達量。同時，在臨床Ⅰ期試驗中，Verubecestat能夠降低患者腦脊液中β-澱粉樣蛋白含量，且表現出良好的安全性。

Verubecestat並不是阿爾茲海默症治療領域研發的第一個BACE1抑制劑，但是卻是首個進入臨床Ⅲ期的抑制劑。默沙東該項目科學家曾表示，Verubecestat之所以能夠表現喜人，主要是因為Verubecestat的給藥劑量並不會完全抑制BACE1酶的活性。

至此，Verubecestat被寄予了「為澱粉樣蛋白假說提供重要依據」的厚望，或將成為治療早期老年痴呆症的新藥物。

臨床Ⅲ期項目：

針對Verubecestat臨床Ⅲ期試驗，默沙東啟動了兩個項目：EPOCH（protocol 017）和APECS（protocol 019），共招募了3500例阿爾茲海默症患者參與其中，受試對象將持續服用藥物18個月或者兩年時間。

其中，EPOCH項目試圖驗證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默症的有效性和安全性，通過測量患者的認知能力進行藥效評估。而APECS項目主要驗證Verubecestat對前驅癥狀性老年痴呆症的治療效果，通過評估受試對象的記憶能力衡量療效。

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EPOCH項目被終止：「幾乎不可能得到積極的治療結果」

默沙東外部專家組（eDMC）對Verubecestat現有數據進行了利弊和風險評估，認定EPOCH項目「幾乎不可能取得一個積極的臨床結果」。鑒於他們的分析結果，默沙東決定終止EPOCH！

但是，現有的安全性數據並不足以完全否定Verubecestat，他們建議，APECS項目繼續進行，預計2019年2月能夠得到臨床數據。

Roger M. Perlmutter 博士（來源於默沙東官網）

默沙東研究實驗室總裁Roger M. Perlmutter 博士表示：「阿爾茲海默症是最亟需解決的醫學難題之一，該領域的藥物研發一直充滿坎坷。圍繞Verubecestat展開的EPOCH項目曾被寄予厚望，現在我們很遺憾未取得理想結果，對於參與試驗的患者及其家庭充滿了歉意。但是，我們的工作並未結束，APECS項目將繼續進行，它主要治療尚未出現癥狀的AD高危患者。」

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繼禮來之後，「澱粉樣蛋白假說」又受重創

關注阿爾茲海默症醫藥研發的人，肯定都還記得2016年禮來AD藥物Solanezumab慘敗的事件。

Solanezumab是禮來研發的一款靶向澱粉樣蛋白（Aβ）的藥物，通過在Aβ蛋白聚集成斑之前對其進行清除，從而阻止病情發展，致力於治療早中期阿爾茲海默症。但是去年11月，禮來宣布，Solanezumab在Ⅲ期試驗中未達到臨床終點，試驗失敗。

「澱粉樣蛋白假說」一直是AD領域最為核心的假說，但是靶向澱粉樣蛋白的幾款藥物都未顯示出良好療效，讓很多人開始懷疑它的正確性。Solanezumab的失敗，再一次引發了對致病蛋白的思考。

不少科學家認為：「25年前，或許是一個合理的、簡單的假設，但是現在一次次臨床失敗證實它是錯誤的。」但是，很多支持者們認為，這些藥物之所以會失敗，與其特定的工作方式有關，與澱粉樣蛋白致病本身無關。

其他在研藥物

目前，除了禮來，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力於清除蛋白病斑，且均處於臨床中後期。而對於BACE抑制劑而言，除了默沙東，百健的E2609，諾華的CPN520和禮來從阿斯列康收購的AZD3293還處在研發的路上。

最終，到底哪家藥物能堅持到最後？我們拭目以待。無論是誰，它的出現勢必將給阿爾茲海默症致病機理帶來新的線索和依據。

參考資料：

Merck Announces EPOCH Study of Verubecestat for the Treatment of People with Mild to Moderate Alzheimer』s Disease to Stop for Lack of Efficacy

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