使用靶向葯治療癌症，耐葯後該怎麼辦？

文|菠蘿

（一）

靶向藥物雖然通常療效不錯，適用患者響應率很高，但耐藥性幾乎不可避免。

耐葯後怎麼辦？

從使用靶向藥物的第一天起，這就是每位患者都想了解的問題。

這個問題沒有統一答案，根據不同癌症類型，不同靶向藥物，不同耐葯的原因，可能性非常多。我們能做的，就是通過學習，爭取做出成功機會最大的選擇。

今天用ALK融合基因肺癌為例，和大家聊聊「靶向藥物耐葯」背後複雜的科學原理，以及如何選葯。

（二）

ALK融合基因陽性的肺癌屬於少數，但在「亞裔，女性，不吸煙，年輕，肺腺癌」等特徵的患者中比例較高。

攜帶ALK融合基因的肺癌細胞的生長依賴ALK蛋白，因此藥廠開發了針對ALK，特異性抑制其活性靶向藥物。臨床試驗證明，無論療效還是副作用，這類靶向藥物明顯比化療好。

簡單畫個圖比較好理解:

ALK融合突變基因，給細胞生長信號開了條高速路，維持了癌細胞的快速生長。而ALK靶向藥物，比如克唑替尼，就像路障，專門封堵這條高速路。沒了生長信號，癌細胞就被「餓死了」。

克唑替尼是第一代ALK靶向藥物，臨床試驗中，60%-74%的患者腫瘤都顯著縮小，而且癥狀幾乎是立刻改善，生活質量很高。

雖然克唑替尼效果好，但是患者幾乎無一例外會在1~2年之間出現耐葯。經過研究，發現耐葯的機制分為兩大類：

1：和ALK相關；

2：和ALK無關。

大概35%耐葯是ALK基因相關，65%左右無關。下面就分開聊聊。

（三）

先說ALK相關耐葯。

ALK相關的耐葯機理主要有兩種。

第一種，也是最主要的一種是ALK出現了新的突變，讓一代靶向藥物抑制效果失效。

再畫個圖:

ALK新突變繞過了克唑替尼抑制，讓生長信號恢復，癌細胞因此耐葯。

臨床上發現克唑替尼耐葯患者中，ALK新突變多種多樣，第一個發現的是L1196M，後來又發現了G1202R，C1156Y，L1152R等等。這點和EGFR很不一樣，EGFR突變肺癌對第一代靶向藥物耐葯後，EGFR主要就一種新突變，T790M。

ALK患者是不幸中的萬幸，因為除了克唑替尼，還有多個2代和3代ALK靶向藥物在後面。這些新一代藥物對很多耐葯突變有效，給患者帶來了更多選擇。

比如， 2代靶向葯，色瑞替尼和艾樂替尼，在針對克唑替尼耐葯患者的試驗中都取得了良好效果，讓50%-60%患者腫瘤再次顯著縮小。

由於ALK耐葯後的突變不同，這對後續藥物的選擇有非常重要的影響。

目前臨床中後續的ALK靶向藥物至少有6種，它們各不相同，尤其對各種ALK新突變的效果不同。下表是一個簡單總結：

可以看出，雖然都是新一代靶向藥物，但對不同ALK耐葯突變的抑制效果是有差別的，因此，克唑替尼耐葯後，對ALK基因進行重新測序，看是否出現了新突變，是哪種新突變，很重要！

這樣，才有可能選擇成功幾率最高的下一步藥物。

第二種ALK基因相關的耐葯機理，不是因為ALK產生了突變，而是擴增。ALK還是原來那個ALK，但是變多了。

再畫個圖。

高速路變寬了，克唑替尼堵不住了，於是耐葯了。

幸運的是，從臨床來看，新一代靶向藥物對於擴增的耐葯患者也是有效的。

（四）

接下來再說說非ALK突變造成的耐葯。

剛才說到，65%左右對克唑替尼耐葯，和ALK本身無關，它既沒有發生突變，也沒有擴增。

這種情況下，最常見的是原因是：癌細胞拋棄了ALK，而使用了新的信號通路。

3環堵車，咱們就走4環。既然ALK高速路不通，那就再修一條別的高速路，繞道而行。

EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。

遇到這種情況，指望新一代的ALK靶向藥物就不行了。這時候，需要的是針對替代通路的靶向藥物。

網上盛傳一種「靶向藥物輪換療法「，也就是輪流吃不同的靶向藥物，據說能更好地控制腫瘤生長，避免耐葯。

其實它有一定的道理，就是上面講的這種「替代高速路」：當使用一種靶向葯的時候，腫瘤細胞很可能會開發新的通路，這時候，如果正好換一個針對新通路的靶向葯，確實可能有效果，可能延緩耐葯發生。

但現在的問題是，大家輪換靶向藥物是盲目的。在ALK融合肺癌中這個例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，應該選哪一個的靶向藥物呢？

一旦選錯，堵錯了高速路，那就是浪費時間和金錢了。這就是為什麼現在大家盲目輪換靶向藥物有效率低的原因。

菠蘿支持靶向藥物的組合使用，或者輪換使用。但最好的辦法，不是盲試輪換，而是通過檢測，發現癌細胞到底用了哪一條替代高速路，從而對症下藥，使用「ALK+X」 藥物組合。

（五）

知己知彼，才能百戰百勝。可以看出，無論是ALK相關耐葯，還是ALK無關耐葯，對耐葯腫瘤的重新檢測非常重要。通過分析新腫瘤的特性，才能最大可能避免用錯葯，耽誤時間和金錢。

另外，除了上面那些，ALK耐葯還有些別的可能機理，比如轉換癌症類型，增強藥物排出等，但比例比較低，今天就不展開聊了。

最後送大家兩張ALK突變肺癌治療的參考流程圖。每位患者情況不同，還請以主治醫生的判斷為準。

（針對新診斷或對第一代的克唑替尼耐葯後）

（針對第二代ALK靶向藥物耐葯後）

參考文獻：

1：The Epidemiology of Lung Cancer in China. Journal of Cancer Biology & Research 2014. 2: 1043.

2： Identification of Enriched Driver Gene Alterations in Subgroups of Non-Small Cell Lung Cancer Patients Based on Histology and Smoking Status. (2012) PLOS ONE 7: e40109.

3：Clinical Significance of EML4-ALK Fusion Gene and Association with EGFR and KRAS Gene Mutations in 208 Chinese Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. (2013) PLOS ONE 8: e52093.

4：First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. (2014) N Engl J Med. 371(23):2167-77.

5：http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-crizotinib

6：http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-ceritinib

7：Shaw, AT et al Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197.

8：Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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