飢餓的魔力：改善健康、輔助化療、逆轉糖尿病

每個月節食五天，會對健康產生什麼影響？

這不是減肥達人的經驗分享，而是科學家的正經研究：節食與正常飲食的循環交替，可以使體內多種幹細胞更加活躍，帶來意想不到的好處。

開篇提醒

本文中介紹的研究工作處於基礎研究或初期臨床階段。控制體重有益健康，但請不要在閱讀本文後擅自絕食。

撰文 咖喱雞

在成年動物的多種組織和器官中，都存在能夠分化形成特定種類體細胞的組織特異性幹細胞。小腸上皮的持續更新、破損皮膚的癒合，都是幹細胞的功勞。

然而，隨著年齡的增長或是某些疾病的到來，組織幹細胞的自我更新和分化能力可能受到損害。

癌症患者接受化療後，經常會產生造血幹細胞活性降低、新生血細胞（尤其是淋巴細胞）減少的副作用，由於造血幹細胞主要位於骨髓中，這種副作用的學名叫做「骨髓抑制」。

I型和II型糖尿病患者的胰島組織中，胰島幹細胞分化為b細胞的能力常常下降，發生於b細胞的脫分化和轉分化水平同時升高，導致胰島中能夠正常分泌胰島素的胰島b細胞數量下降，糖尿病發生。

如果有一種手段，能夠重新激活這些病例中的造血幹細胞和胰島幹細胞，就可能逆轉淋巴細胞或胰島b細胞不足的癥狀。美國南加州大學老年醫學和生物學教授、長壽研究所所長瓦爾特·朗哥（Valter Longo）多年來的一系列研究工作認為：飢餓，具體來說是模擬飢餓飲食與正常飲食的交替，可能是重新激活幹細胞的有效手段。

當人或動物停止進食進入飢餓狀態，身體會發生一系列的變化，來應對能量和營養物質的缺乏，尤其是經歷長時間飢餓（飢餓狀態持續超過24小時）後，身體將進入一種與正常狀態差異較大的代謝模式。在這種狀態下，動物體內的多種器官會經歷質量和體積的減小，組織內幹細胞分化形成體細胞的活動也會減弱，然而與此同時，幹細胞的自我更新式分裂活動則會加強，當飲食恢復正常，這些活躍的組織幹細胞會迅速進行增殖和分化，產生更多的幹細胞和體細胞，來逆轉飢餓過程中器官的容量衰退。

節食可以減輕化療副作用的猜想由來已久。飢餓狀態下，包括幹細胞在內的正常細胞會進入應激狀態，這種狀態能夠幫助它們應對化療帶來的生存壓力，並在化療結束後迅速恢復，使化療造成的正常細胞損傷盡量減小；但是癌細胞常常喪失了在飢餓狀態下產生應激反應的能力，也就比正常細胞更容易被化學療法徹底清除[1]。

短期絕食可減輕化療副作用（圖片漢化自參考文獻[1]）

2009年，朗哥教授研究組在Aging雜誌上發表了一項小型臨床研究的結果[2]，在這項與醫學博士譚雅·多爾夫（Tanya Dorff）合作進行的臨床試驗中，10位患有不同癌症的志願者自願接受化療前48-140小時、化療後5-56小時的節食，並對有節食或沒有節食情況下進行化療的副作用進行自我評價。從結果來看，除了飢餓和虛弱之外，節食本身沒有給志願者帶來嚴重的副作用，但可以使部分患者在放療後的疲勞、衰弱、脫髮等副作用略有減輕。然而也必須注意到，在接受統計的14項副作用中，只有疲勞和衰弱兩項的減輕程度達到了統計上的顯著性差異。

飢餓對化療副作用的影響（圖片漢化自參考文獻[2]）

在另一項涉及10名患者的臨床試驗中，朗哥教授研究組計數了患者在兩輪化療期間的血液中淋巴細胞和髓細胞（髓細胞指非淋巴細胞的血細胞）數量，發現在化療前進行72小時的節食，可以有效抑制化療後淋巴細胞數量和淋巴細胞與髓細胞比例的下降，而如果化療前的節食只有24小時，上述保護效果則不會呈現。

在酵母和小鼠體內，朗哥教授和同事們對上述「節食降低化療後骨髓抑制」現象的機制進行了研究[3]。結果發現，飢餓可以抑制小鼠體內的 GH/IGF-1 信號通路，從而提高細胞抵抗壓力的能力。在造血幹細胞中，飢餓則會使造血幹細胞的自我更新式分裂（產生新的造血幹細胞）和分化式分裂（產生新的血細胞）能力都有所提高，同時使分化比例更加均衡，克服化療後淋巴細胞與髓細胞比例下降的副作用。也就是說，節食對於化療後骨髓抑制副作用的降低，正是得益於飢餓對於造血幹細胞的激活。

飢餓-正常飲食交替循環激活造血幹細胞（圖片漢化自參考文獻[3]）

對於身體已經十分虛弱的癌症患者來說，要在化療前後忍受72小時的節食，可能是一件很不人道也可能帶來健康隱患的事情。考慮到這一點，朗哥教授研究組開發了一種「模擬飢餓飲食」，這種為期五天基本為素食的飲食能在降低能量攝入、有效模擬節食所產生的細胞內信號通路改變的同時，為身體補充維生素和礦物質，降低節食給身體帶來的負擔。

人「模擬飢餓飲食」能量及營養物質含量，小鼠模型中配方有相應改變（表格漢化自參考文獻[5]）

在美國國立衛生研究院的官方網站上，可以看到限制飲食與乳腺癌、前列腺癌化療副作用關係的二期臨床試驗正在進行，項目計劃招募120名受試者。

在小鼠模型中，朗哥教授和同事們最近發現，模擬飢餓飲食（4天）和正常飲食（10天）的交替餵養還能產生另外一種效果：刺激胰島細胞的重編程。這項研究發表於2017年2月23日的Cell雜誌。在模擬飢餓飲食的餵養之下，小鼠的胰島中有更多細胞進入活躍狀態，並在恢復正常飲食之後分化產生更多能夠分泌胰島素的胰島b細胞。更令人興奮的是，在糖尿病小鼠模型中，模擬飢餓飲食與正常飲食的交替餵養可以顯著提高小鼠合成胰島素的能力，控制小鼠血糖。在體外培養的人類胰腺細胞中，朗哥教授也觀察到了類似的現象，說明此種飲食模式也可能增強人類糖尿病患者自身合成胰島素的能力[4]。

針對糖尿病患者的幹細胞療法正在發展，這種療法希望向患者的胰腺中移植胰島幹細胞，以達到恢復胰島b細胞含量和胰島素分泌能力的目的。然而如何激活移植後的幹細胞，使它們分化為胰島b細胞一直是個難題。朗哥教授希望他們的特殊飲食方法可以幫助解決這一問題。

模擬飢餓飲食與正常飲食交替餵養對小鼠胰島細胞構成的影響（圖片漢化自參考文獻[4]）

對於模擬飢餓飲食和正常飲食的交替，朗哥教授研究組還進行了更加豐富的小鼠模型實驗和人類臨床試驗。人類臨床試驗中，38名健康受試者被隨機分為兩組，三個月的模擬飢餓飲食降低了受試者的體重，也同時降低了受試者體內與衰老、癌症、糖尿病、心血管疾病相關生物標記分子的水平。小鼠模型中，從小鼠中年時期（16個月）開始進行模擬飢餓飲食和正常飲食的交替餵養，雖然沒有提高小鼠的年齡極限（約34.5個月），但有效提高了小鼠的平均壽命。小鼠免疫系統和神經系統的健康程度都在這種飲食的影響下得到了提高，癌症發病率則有所下降[5]。當然，我們也必須注意到這種特殊的飲食方式有效降低了小鼠的體重，而控制體重本身就對健康有著多方位的促進作用。

模擬飢餓飲食與正常飲食交替餵養降低小鼠體重，延長小鼠壽命（圖片漢化自參考文獻[5]）

作為南加州大學長壽研究所所長，瓦爾特·朗哥教授一直是限制飲食與疾病關係這一研究領域中的代表性科學家。此時此刻，相關的動物實驗和人類臨床試驗依舊在向前推進。朗哥教授和他的同事們究竟會創造出怎樣更加科學的模擬飢餓飲食食譜，這樣的飲食又會在多大的程度上為哪些患者帶來福音？我們拭目以待。

參考文獻：

[1] Toxicity in Chemotherapy — When Less Is More,the New England Journal of Medicine, 14June 2012, doi:10.1056/NEJMcibr1202395

[2] Fasting and Cancer Treatment in Humans: A Case series report,Aging, 1 December 2012, doi:10.18632/aging.100114

[3] Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regenerationand Reverse Immunosuppression,Cell Stem Cell, 5 June 2014, doi:10.1016/j.stem.2014.04.014

[4] Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes,Cell, 23 February 2017,doi:10.1016/j.cell.2017.01.040

[5] A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan,Cell Metabolism, 7 July 2015, doi:10.1016/j.cmet.2015.05.012

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