Cell：別怪夜貓子自制力差，他們可能是基因突變了！

如果你是一隻晚上睡不著，早上起不來的夜貓子，並且常常因此被冠上「自制力差」的污名。你或許可以以一個新借口進行反擊——近日一項新研究表明，夜貓子可能也是身不由己，因為他們的基因發生突變了！

眾所周知，生物鐘控制著動物的睡眠覺醒周期等生理活動的節律，而生物節律的產生又依賴於一系列生物鐘基因。洛克菲勒大學的研究人員發現，鍾基因CRY1的突變減慢了體內生物鐘。攜帶這種「夜貓子」突變的人比大多數人有更長的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時間推遲，該研究團隊4月6日在Cell上報道了這項研究成果。

夜貓子與睡眠相位後移綜合症

疾病控制和預防中心估計，美國有五千萬到七千萬的成年人患有睡眠或覺醒障礙。這些癥狀——從失眠到嗜眠發作，可能使人們患上慢性疾病，包括糖尿病，肥胖和抑鬱症。

認為自己是夜貓子的人經常被診斷為睡眠相位後移綜合症（DSPD）。他們的24小時睡眠-覺醒周期推遲，使他們在大多數人睡著後很長時間都還精力充沛。

晚睡有顯而易見其缺點：大多數DSPD患者被迫在自然醒之前起床，以按時上班或上學，這不僅導致他們夜間失眠，還導致白天疲勞。

自由振蕩的睡眠周期

Young的實驗室已經研究了三十多年的生物鐘，他們發現了一系列影響果蠅、人類或其他動物攝食、睡眠節律的基因。為了了解已知的鐘基因突變是否與DSPD有關，Young以及研究人員Alina Patke（這項新研究的共同第一作者）與Weill Cornell醫學院的睡眠研究人員進行了合作。被試者被要求在實驗室的公寓里度過兩周時間，他們所處的環境沒有任何時間提示，並隨心所欲地任何時間吃飯和睡覺。此外，研究人員還收集了每個人的皮膚細胞。

大多數人在進入這樣一個環境中時，內在生物鐘會使他們維持約24小時的睡眠-覺醒周期。然而， DSPD被試者不僅推遲睡眠，而且一個周期的時間長了約30分鐘。此外，隨著晝夜節律振蕩的體溫變化和激素（包括負責調控睡眠的褪黑激素）也被推遲。

「在大多數人中，褪黑激素水平在晚上9點或10點左右開始上升，」 Young說，「但是在DSPD患者中，直到凌晨2點或3點才會發生。」

DSPD患者CRY1發生突變

研究人員在檢測了DSPD患者的DNA後，發現鍾基因之一——CRY1發生了突變。

生物節律的產生及維持是一系列與生物鐘相關的基因調控的結果。核心鍾基因BMAL1-CLOCK形成的異二聚體能夠與CRY等一系列鍾控基因上的E-box元件結合，啟動這些基因的轉錄。隨著CRY蛋白表達逐漸增多，它將進入細胞核中，抑制異二聚體的作用。因此，細胞中CRY 的蛋白合成開始減少。如此循環，使基因的轉錄水平呈現出24h的振蕩周期。但是，Young和Patke發現，DSPD患者的突變導致CRY1蛋白更加活躍，它們的抑制作用更強，從而使周期延長。

圖片來源：參考文獻

研究人員接觸了患者家族中的其他成員，並發現了攜帶CRY1突變的5名親屬。他們都有DSPD的跡象，或持續的睡眠問題的歷史。

然後，Young的團隊又考察了來自世界各地的大型遺傳資料庫，以確定CRY1突變的流行率。通過與土耳其研究人員合作，他們首次發現了許多無關的家族和幾十名攜帶CRY1突變土耳其人。研究人員與他們接觸並進行訪談和問卷調查後，確認了38名突變患者睡眠行為異常，而不攜帶CRY1突變的親屬則不存在異常的睡眠模式。

最後，在搜索CRY1突變的更大遺傳資料庫後，Young的研究組計算出，在非芬蘭的歐洲血統中每75人就有一人攜帶至少一個DSPD突變拷貝。突變是顯性的，這意味著只有一個拷貝也可能導致睡眠障礙。

研究人員說，現在對DSPD患者進行CRY1突變測試沒有確定的好處。

「找到原因並不能立即解決問題，」Patke說，「但是，根據這一機制在未來開發相關藥物也不是不可能。」

目前，許多DSPD患者能夠通過遵循嚴格的時間表來控制睡眠周期，並比他們自然的睡眠時間提前。

「這有點像吸煙，我們可以在藥物出現之前做些事情來幫助解決這個問題。」 Young說。此外，一些患者在白天接受強烈光照似乎能有一定幫助。

目前，研究團隊下一步打算確定CRY1突變是否也會影響DSPD人群的代謝周期，因為生物節律不僅調節睡眠，也調節飢餓以及代謝物和激素的水平。