上海又出兩項重大成果！研發2型糖尿病新葯有重要突破

■GPCR與人類疾病關係密切，是最大的藥物靶標蛋白家族，由826個成員組成，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點

■一個GPCR研究集群正在張江崛起。全世界一共解析了46個GPCR結構，該研究集群不到6年共成功解析11個

北京時間今天凌晨，國際頂級學術期刊《自然》同時在線發表了兩項重大成果。中科院上海藥物研究所領銜成功解析人源胰高血糖素受體全長蛋白的三維結構，上海科技大學iHuman研究所領銜成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體七次跨膜區晶體結構。這兩個發現為研發治療2型糖尿病的新葯提供了重要的結構生物學基礎。此外，iHuman研究所領銜成功解析了人源平滑受體的多結構域三維結構，這是抗腫瘤藥物的重要靶點。該成果於北京時間昨天在知名學術期刊《自然通訊》發表。上述三個受體都屬於G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。復旦大學是這三項工作的主要合作單位。

「得GPCR者，得天下」，這是中科院上海藥物所所長蔣華良經常說的一句話。GPCR與人類疾病關係密切，是最大的藥物靶標蛋白家族，由826個成員組成，目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。

三項GPCR重大成果集中亮相併非偶然，一個GPCR研究高地正在張江崛起――以上海藥物所、上科大iHuman研究所為主體，與復旦大學藥學院、國家新葯篩選中心密切合作的GPCR研究集群正厚積薄發。全世界一共解析了46個GPCR結構，該研究集群不到6年共成功解析11個。該研究集群在《細胞》《自然》《科學》等頂級學術期刊發表了12篇研究論文，開發出4個相關候選藥物，使我國GPCR 結構生物學研究迅速達到國際先進水平。

至今尚無上市藥物

科學家發現，細胞表面存在著一種蛋白質，即GPCR，充當了「信號兵」，在細胞信號轉導中發揮非常關鍵的作用。胰高血糖素受體屬於B型GPCR，是抗2型糖尿病藥物的重要靶點，因為其結構信息的缺失，至今尚無上市藥物。由於獲得穩定的完整GPCR蛋白難度極大，只能「分而解之」，其全長結構一直未被解析，因而成為國內外該研究領域的焦點和熱點。最近，上海藥物所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三個課題組聯手國際夥伴，用兩年半時間篩選了200餘種重組蛋白表達載體，首次在較高解析度水平測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結構。

從研究具有鎮痛活性的中草藥延胡索，到發現可用於治療精神分裂症的小檗鹼類天然產物作用機制，上海藥物所具有悠久的GPCR 研究歷史。近年來，上海藥物所引進了一批GPCR結構生物學人才。至今，上海藥物所主導測定了9種與免疫、神經、代謝性和心血管疾病密切相關的GPCR晶體結構。

在此基礎上，上海藥物所很快開始了多個靶向GPCR的藥物研發。2013年9月，吳蓓麗研究組解析出艾滋病毒共受體CCR5晶體結構後不久，上海藥物所柳紅、謝欣、蔣華良、吳蓓麗以及中科院昆明動物所鄭永唐研究員等，迅速獲得了全面進入臨床前研究的藥物候選物，其抗HIV活性和生物利用度等指標均優於目前臨床使用的藥物馬拉維若。

小分子口服藥是醫藥熱點

促進胰島素分泌是治療糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素樣肽-1受體（簡稱GLP-1R）是國際公認的2型糖尿病治療靶標，目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市，年銷售額超過100億美元。由於多肽藥物必須注射使用，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國際醫藥產業關注的熱點。

解析GPCR的結構之難，正在於其構象很不穩定，其「活潑好動」的個性，使得它的表達、純化和結晶都非常困難。在做了300多個克隆構建，百餘次的洗膜、純化和晶體篩選後，上科大iHuman研究所首次獲得了該受體七次跨膜區（非活化狀態）的晶體結構，解析度達到2.7埃。這一發現為研發靶向GLP-1R的小分子口服藥物提供了重要線索。

科學攻關的關鍵是團隊合作

「《自然》從上月24日起的一個月內將刊登4篇B型GPCR的文章，上海就有2篇。」上海藥物所研究員王明偉說，這樣的科研成果正得益於「大兵團作戰」。正如他另外兩個身份復旦大學藥學院院長和上海科技大學特聘教授所昭示的那樣，多學科交叉、多技術融合和「大兵團」協作的優勢，對於未來開展前沿科學研究，搶佔國際競爭制高點，將會是一種必然的趨勢。

回顧解析GLP-1R結構的過程，論文第一作者宋高潔副研究員講了一個細節。由於該受體的構象極其不穩定，有時在4攝氏度的冰箱放上幾個小時，就聚集了。而結晶需要獲得整齊排列的蛋白分子，就需要藉助小分子來穩定受體。當他向王明偉「討」20毫克小分子配體時，對方不僅給了，還給了整整1克。

「進行重大科學難題最關鍵的要素就是團隊合作。」上科大iHuman研究所所長雷蒙德?斯蒂文斯說，這兩個發表於《自然》的工作，其核心數據來自上科大iHuman研究所、上海藥物所、復旦大學藥學院、國家新葯篩選中心，也來自阿姆斯特丹、美國南加州大學、GPCR研究聯盟，還有一些企業的科研人員。雷蒙德?斯蒂文斯至今感念，是上海藥物所將他和上海聯結在了一起。

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