著名華人領軍學者《Nature》子刊：出乎意料的癌症免疫療法與疼痛的關聯

癌症免疫療法被譽為癌症治療中的里程碑突破，但是越來越多的醫師們注意到此類療法引發了新的副作用，如嚴重過敏反應，急性發作的糖尿病和心臟損傷。一些通過釋放免疫系統來抵抗癌症的藥物僅僅在約五分之一的病例中有效，這令許多患者開始懷疑這一療法的可靠性。

(紀如榮教授)

不過最新一項研究指出，可以通過一種快速簡單的方法來預測哪些癌症患者可能可以從免疫療法中受益，從而進行個體化治療。

研究人員發現目前流行的免疫療法藥物nivolumab阻斷的分子：PD-L1不僅能影響免疫細胞，而且也能作用於產生疼痛的神經細胞。這將可作為一種簡單的檢測，分析疼痛敏感性的微妙差異，從而衡量身體是否會對治療作出反應。

這一研究成果公布在5月22日的Nature Neuroscience雜誌上，揭示了癌症的「秘籍」——它會利用各種技巧來逃避身體自然防禦機制的篩查。

領導這一研究的是杜克大學醫學中心神經生物學系教授，教育部長江學者獎勵計劃講座教授和復旦大學講座教授紀如榮教授，紀如榮教授是近年來國際慢性痛研究領域的重要領軍人物之一，他的研究工作在國際上得到廣泛認可，近年來發表高質量的SCI學術論文一百餘篇。文章的另外一位通訊作者是復旦大學特聘教授張玉秋教授。

人背根神經節DRG上的感覺神經元會由於PD-1顯示紅色，藍色顯示為細胞核。

對於這項最新成果，紀教授表示，「癌細胞十分聰明，之前已經發現它們能生成PD-L1抑制免疫系統。但它們還有另外一個防守系統，那就是疼痛，我們的這項研究表明這個知名的分子可以掩蓋疼痛，所以癌症可以在轉移前，不發出任何報警的情況下進行生長。」

在癌症發生的早期階段，當癌細胞剛剛開始在某些組織和器官中生長時，這種疾病並不會帶來疼痛，但是隨著癌症越來越侵襲，遍布到了全身，這些細胞就會分泌許多誘導疼痛的化學物質，引發神經纖維痛覺感知，或者生成神經生長因子之類的分子，構建新的神經纖維。這種疼痛有可能變得無法忍受，因為一些患者就是死於阿片樣藥物過量。

紀教授已經從事了二十多年的疼痛學研究，最近其研究小組發現患有黑色素瘤的小鼠模型並沒有出現其它癌症類型小鼠中的疼痛跡象，後者如果出現不舒服就會縮回或舔它們的後爪。

黑素瘤細胞能產生一種稱為PD-L1的分子，這種分子結合在白細胞表面PD-1受體上，能有效的遏制免疫應答。紀教授希望了解這其中是否存在關聯，為此他們利用nivolumab治療小鼠，這是一種能阻止PD-L1與PD-1結合的藥物。然後，研究人員又用測量細絲戳小鼠的後爪，檢測它們收回後爪所需的力量。結果發現令小鼠縮回後爪所需的力要比治療前要小得多，這表明它們對疼痛變得更加敏感。此外，他們還發現nivolumab會引起黑色素瘤小鼠的自發性疼痛。

接下來，研究人員進行了反向實驗：他們將PD-L1（疼痛掩蓋因子）注射到了三種不同疼痛類型（炎性疼痛，神經性探討和骨癌疼痛）的小鼠模型中，結果表明在每種情況下，注入PD-L1都具有鎮痛作用，能令小鼠對疼痛的敏感性降低。

「這種作用效果驚人的快，我們在半小時內就看到疼痛減輕的狀況，」紀教授說。

為了弄清楚這一快速反應的機制，研究人員又分析了背根神經節（DRG）中的感覺神經元，這一神經節是脊髓頂部附近神經和神經元的集合。他們從小鼠DRGs以及來自捐贈者的人DRGs中分離得到了這些細胞，並將其培養在含有或不含有PD-L1的培養皿中，記錄它們的電活性。研究人員發現PD-L1能損壞鈉離子通道啟動神經元（動作電位）對疼痛感知的能力。

這一發現不僅能促進新疼痛治療方法的研發，而且還能預測基於PD-1和PD-L1現有治療的療效，「對癌症藥物的反應可能需要很長時間，幾周到幾個月，而疼痛的反應在幾分鐘到幾個小時能就會發生。」

未來，紀教授希望能分析這一機制是否也適用於其它免疫治療，同時他也將與臨床醫生一起檢測患者治療後疼痛敏感性的變化，這也是進行診斷檢測的第一步。

原文標題

PD-L1 inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity via PD-1

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！