腫瘤葯Vorinostat獲批十餘載，HDAC抑制劑市場還在擴大

最新 05-27

HDAC（組蛋白去乙醯化酶），在染色體修飾和基因表達調控中發揮著重要作用。過去的研究證明，遺傳調節紊亂可造成多種疾病的發生和進展，而變異組蛋白乙醯化在多種癌症中發現，比如：HDAC1被發現在胃癌及前列腺癌中高表達；HDAC1及HDAC3在宮頸癌中高表達；HDAC2及HDAC3在結直腸癌中高表達。因此，許多藥物開發人員一直在致力於HDAC抑制劑的開發。

現在已經確認的組蛋白去乙醯化酶有18種，根據其酵母蛋白的同源性可將其分為四類（圖一）。其中，第一類HDAC包括HDAC1、HADC2、HDAC3、HDAC8，其專門表達與細胞核；第二類包括HDAC4、HADC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HADC10，這一類HDAC可以在細胞核及細胞質間移動，但HDAC 6和HADC 10主要存在於細胞質；HADC 11則屬於第四類HDAC，該類HDAC與一、二類相似但具有更高的組織特異性；比較特殊的第三類是一類NAD+依賴型的蛋白，通常叫做Sirtuins。除了第三類HDAC（Sirtuins），其他所有HDAC均是金屬依賴型，擁有一個鋅離子催化位點。

圖一 HDAC分類

目前，藥物研究人員通過天然提取、合成等手段成功開發了大量的HDAC抑制劑。這些抑制劑根據結構可以分為四類：異羥肟酸、苯甲醯胺、脂肪酸及環肽（圖二）。Trichostatin A (曲古抑菌素A，TSA)是第一個從天然產物中獲得的HDAC抑制劑，第一個通過FDA批准的HDAC抑制劑，vorinostat（伏立諾他）也正是基於Trichostatin A 進行類似物修飾獲得的，該葯在2006年經FDA批准用於難治型皮膚T細胞淋巴瘤的治療。研究人員通過Trichostatin A、vorinostat以及其他HDAC抑制劑與HDAC的共晶結構發現，異羥肟酸、苯甲醯胺和脂肪酸可以通過二齒2方式與鋅離子位點結合，從而發揮調解作用。

圖二 HDAC抑制劑分類

而環肽是另一類比較特別而有趣的HDAC抑制劑，該類抑制劑的代表性藥物romidepsin（羅米地辛）在2009年通過FDA批准用於難治型皮膚T細胞淋巴瘤的治療。環肽類HDAC抑制劑的作用機制是，在體內還原或水解產生硫醇與鋅離子結合（圖三），從而發揮調節作用。

圖三環肽作用機制

HDAC抑制劑被廣泛用於各種癌症的治療，可以單用，也可與其他放射藥物、化療藥物等聯用（圖三）。例如，HDAC抑制劑與多烯紫杉醇、阿黴素、依託泊苷以及順鉑聯用可發揮協同作用。

與vorinostat和romidepsin不同，LBH-589 (panobinostat)在2015年被FDA批准與硼替佐米及地塞米松組合用於多發性骨髓瘤的治療。ITF2357、givinostat作為慢性淋巴性白血病、多發性骨髓瘤以及霍奇金氏淋巴瘤的治療藥物已經進入臨床二期研究。PXD-101 (belinostat)在2014年通過FDA批准，用於複發及難治型外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的治療。

MS-275（也稱作SNDX-275或entinostat），是一種苯甲醯胺，已被用於多種癌症的治療進入臨床研究階段，包括：與阿地白介素組合用於轉移性腎癌的治療；與granulocyte-macrophage- colony-stimulating因子組合用於複發、難治型骨髓瘤的治療（臨床二期）；以及與阿扎胞苷組合用於化療前晚期非小細胞肺癌的治療。

脂肪酸類HDAC抑制劑一般較其他類HDAC抑制劑抑制強度較弱，但丙戊酸、苯丁酸鈉、丁酸鈉以及AN-9等多個脂肪酸類HDAC抑制劑已經進入臨床研究階段。