一/二線標準治療失敗的轉移性結直腸癌，下一步該怎麼辦？

編譯：wrangx 來源：腫瘤資訊

一/二線標準治療失敗後轉移性結直腸癌（mCRC），可選藥物有限，但多數患者體力狀態良好治療意願強烈。這種情況下，是選靶向葯瑞戈菲尼、還是化療葯曲氟尿苷、或再次引入使用過的藥物？

過去20年，mCRC生存期提高到30個月以上，原因有三：一線方案療效提高和優化、手術或局部消融治療轉移性肝/肺轉移比例提高、後續藥物選擇增加。本文關注於氟尿嘧啶，奧沙利鉑、伊立替康（或）聯合靶向治療進展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR兩項試驗證明瑞戈菲尼延長標準治療失敗mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究顯示曲氟尿苷（Trifluridine）較較安慰劑顯著延長OS。對於進展期間無進展或因毒性導致停葯可考慮引入原來使用過藥物。

一線/二線治療進展後的選擇

化療方案

細胞毒藥物如絲裂黴素、卡培他濱單葯或聯合後線治療的隨機研究未證明延長OS。吉西他濱聯合持續滴注5-FU、S-1或卡培他濱臨床獲益不明顯。

EGFR抑制劑

RAS野生型、一線/二線治療未使用EGFR抑制劑，可選西妥昔單抗單葯或聯合伊立替康，且與既往是否使用伊立替康無關。氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑治療進展或存在藥物禁忌症患者，Ⅲ期研究證明較最佳支持治療，西妥昔單抗顯著提高OS。另外一項類似人群Ⅲ期究，帕尼單抗延長PFS，但OS無獲益，原因可能是後續治療交叉。20100007研究帕尼單抗治療RAS野生型化療耐葯mCRC，帕尼單抗和安慰劑組中位OS分別為10個月和6.9個月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼單抗療效與西妥昔單抗療效類似，中位OS10.2個月對比10.4個月。

以上試驗發起於EGFR抑制劑還未作為標準一線或二線藥物。因為一/二線右半RAS野生型mCRC抗EGFR單抗療效不佳，後線是否可以使用還有爭議。根據CO-17研究回顧性數據，後線使用EGFR抑制劑是合理的。

VEGR抑制劑

奧沙利鉑、伊立替康化療進展mCRC，前瞻性單臂研究貝伐珠單抗聯合FOLIRINOX，客觀有效率18%，PFS為5.8個月，OS11.9個月。Ⅱ期單臂研究貝伐珠單抗聯合S-1三線治療化療耐葯mCRC表現出良好抗腫瘤效果（PFS5.3個月OS9.9個月），但研究未設對照組，無法評估貝伐珠單抗的作用。

瑞戈菲尼

瑞戈菲尼是多激酶抑制劑。Ⅲ期CORRECT試驗，標準一二線化療和靶向治療進展mCRC，瑞戈菲尼較安慰劑顯著延長OS（6.4個月對比5個月），疾病控制率分別為15%和41%。針對亞洲人群CONCUR研究，重複出CORRECT試驗結果，中位OS分別為8.8個月和6.3個月，PFS3.2個月和1.7個月。隊列研究REBECCA和單臂非干預研究CONSIGN數據上與以上兩項Ⅲ期類似。安全性方面，CORRECT研究中，最常見3級以上毒性高血壓（15%）、手足皮膚反應（14%）和乏力（13%），膽紅素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），較安慰劑瑞戈菲尼未影響QOL或健康狀況。

曲氟尿苷

曲氟尿苷為胸苷酸類似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本確立最大耐受劑量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期隨機研究，曲氟尿苷較安慰劑將OS從6.6個月顯著延長至9.0個月。Ⅲ期RECOURSE研究納入化療耐葯mCRC，較安慰劑曲氟尿苷顯著延長OS（5.3個月對比7.1個月）、PFS（1.7個月和2.0個月）和DCR（16%和44%）。血液學毒性為曲氟尿苷最常見毒性，白細胞減少（38%）、粒細胞減少（21%）、貧血（18%）。

正在研發的藥物

化療耐葯mCRC藥物研發一是選擇整體人群，二是根據分子標誌物特徵選擇特定人群。

首先介紹TKI製劑尼達尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，標準治療失敗mCRC764例，尼達尼布較安慰劑顯著提高PFS和有效率，但OS無差異。Famitinib作用於PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期隨機研究證明顯著提高PFS（1.5個月對比2.8個月）和DCR（(57.6%對比30.9%）。

MABp1是抗白介素-1α抗體，白介素-1α表達於惡性腫瘤細胞、浸潤淋巴細胞和基質細胞，多種炎性介質通過白介素-1α促進腫瘤進展。Ⅲ期試驗納入化療耐葯有癥狀mCRC，首要研究終點疾病相關癥狀改善和瘦體重提高，MABp1將OS從4.5個月延長至11.5個月。以OS為終點MABp1後線治療mCRC的Ⅲ期研究正在進行。

三種針對特點人群的靶向藥物正在研究階段。Ⅱ期HERACLES研究納入HER2擴增、KRAS外顯子2野生型、對標準治療耐葯mCRC，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分別為21周和46周。MyPathway試驗納入HER2陽性實體瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療，ORR6例，SD7例。

BRAF突變mCRC預後差、療效不佳，與黑色素瘤不同，BRAFV600突變 mCRC，維羅菲尼單葯無效。Ⅰ期劑量爬坡試驗，18例BRAF突變mCRC，西妥昔單抗+伊立替康基礎上聯合維羅菲尼，中位PFS7.7個月。Ⅰb期及Ⅱ期隨機研究，BRA抑制劑Encorafenib 聯合西妥昔單抗PFS5.4個月。

免疫檢查點抑制劑帕姆單抗（Premo）治療dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治療資格。Checkmate142研究，納入100例dMMR和20例MSS患者，給予納武單抗±伊匹木單抗治療。在dMMR中，單葯ORR25.5%，聯合治療ORR33.3%，12個月PFS率納武單抗單葯組45.9%，而聯合組未達到，而MSS對免疫檢查點抑制劑耐葯。MEK抑制劑Cobimetinib可增加MHC I表達，促進CD8陽性T細胞浸潤，Ib期研究，Cobimetinib聯合Atezolizumab治療23例mCRC（平均接受過3線治療），ORR20%，SD40%，6個月OS率72%。

再引入

再引入是指重複使用既往獲益或未進展而停用的方案（單葯），停用原因可能是毒性積累或計劃維持。過去一些年，在疾病進展前停葯，一定時間後再引入計劃方案也是標準選擇。相反，再挑戰是指重新使用既往耐葯的藥物。

據既往治療反應和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲氟尿苷更合理（圖1）。間歇治療患者，再引入奧沙利鉑ORR20%，SD40%，FS3.5個月。對奧沙利鉑間隔時間6個月以上者，PFS5.5個月。小型Ⅱ期研究再引入奧沙利鉑中位PFS6.2個月。

圖1：一、二線標準指標失敗轉移性結直腸癌後續治療流程圖

總結

目前國際指南將瑞戈菲尼及曲氟尿苷作為三線或四線治療，兩個藥物都證明較安慰劑延長OS。瑞戈菲尼及曲氟尿苷毒性譜不同，曲氟尿苷多是無癥狀的血液學毒性，日本回顧性研究中兩葯在PFS和OS無差異，但瑞戈菲尼及曲氟尿苷第一次評估50%患者會出現進展。若有患者有癥狀或需要縮小腫瘤，建議再引入原來使用過方案或藥物，特別是奧沙利鉑間隔時間超過6個月時。

參考文獻

Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.

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