指南告訴你：圍絕經期及絕經期激素補充那些事

圍絕經期是婦女從成年進入老年期所必須經過的階段，1994 年世界衛生組織定義圍絕經期是指從臨床特徵、內分泌學及生物學上開始出現絕經趨勢的跡象直至最後一次月經後一年，一般發生於 45～55 歲之間。

女性在這一時期中由於卵巢功能衰退，雌激素水平降低，出現以植物神經系統功能紊亂為主伴有神經心理癥狀的一組症候群，稱為「圍絕經期綜合征」。

圍絕經期就不會懷孕嗎？

絕經期的激素補充治療原則是什麼？

HRT 的核心是雌激素，用藥途徑除了口服，還有哪些？

圍絕經期癥狀有哪些？

1. 月經模式異常：因卵巢功能的波動表現為月經周期不規則、經期延長、經量增多或減少。月經不規則是圍絕經期過渡期的唯一標誌。

2. 血管舒縮功能不穩定：主要表現為潮熱和出汗。50% 的婦女在卵巢功能開始衰退時出現陣發性轟熱、出汗和心率加快癥狀，絕經期癥狀加重，發作頻率增加，癥狀常持續 1～2 年，25% 的婦女癥狀持續 4～5 年或更長。

3. 泌尿生殖道萎縮性變化：陰道上皮及尿道上皮萎縮所引起的陰道乾澀、瘙癢、性交痛以及尿頻、尿急、尿失禁、反覆泌尿系統感染等。

4. 精神神經癥狀：注意力不集中、情緒波動大、疲乏無力、煩躁、失眠、抑鬱、眩暈。

5. 長期雌激素缺乏相關疾病：骨質疏鬆、心血管疾病、阿爾茲海默病等。

圍絕經期激素水平變化有哪些？

圍絕經期儘管仍然有月經出血，但 FSH 水平已升至絕經後水平（＞20IU/L），而 LH 仍在正常範圍，雌二醇水平會出現輕度的升高，這種現象可由這個時期卵泡對升高的 FSH 水平的反應升高來解釋。

因此相對而言，雌激素水平並不低，缺乏的是孕激素，在這個過程中，卵巢功能是處於一種波動性下降中的。需要注意圍絕經期婦女仍有意外妊娠的可能，除非 FSH＞20IU/L 和 LH＞30IU/L。

絕經期的激素補充治療指什麼？

HRT 主要指對卵巢功能衰退的婦女，在有適用證、無禁忌證的前提下，個體化給予低劑量的雌和（或）孕激素藥物治療。對於有子宮者需在補充雌激素的同時添加孕激素，稱為雌、孕激素治療，而對無子宮者則可採用單純雌激素治療。

其治療的總體原則為：個體化用藥，採用最低有效劑量，不限制 HRT 期限，有子宮的婦女必須添加孕激素。

HRT 的適用證包括：

1. 為緩解絕經癥狀（血管舒縮癥狀、精神神經癥狀及與其相關的睡眠障礙等）的首選和最重要的治療方法。

2. 可改善泌尿生殖道萎縮相關的問題（如陰道乾澀、疼痛、排尿困難、反覆發作的陰道炎、反覆泌尿系感染、尿頻、尿急等）。

3. 是預防絕經後骨質疏鬆的有效方法之一。

HRT 的禁忌證包括：

1. 已知或懷疑妊娠；

2. 原因不明的陰道出血；即使只有 1 次絕經後出血也應該引起足夠的重視。當絕經後婦女陰道超聲提示子宮內膜厚度＞0.5 cm 或回聲異常時應先排除子宮內膜的病變。

3. 已知或懷疑患有乳腺癌；

HRT 可增加乳腺癌的複發，迄今為止，乳腺癌仍是 HRT 的禁忌證。

4. 已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；

（1）子宮內膜癌：單用雌激素可導致子宮內膜癌發病率增高，但對所有有子宮的患者在 HRT 時添加孕激素後，子宮內膜癌發病率無增加。

到目前為止的多數資料表明，早期子宮內膜癌患者術後使用 HRT，並未增加腫瘤複發的風險，反而可以大大改善患者的生存質量。對這些患者 HRT 時是否加用孕激素尚存在爭議，目前尚無證據表明加用孕激素對這些患者有益。

（2）癌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤與雌激素明顯相關。對癌肉瘤目前尚無研究報道術後使用安全性，子宮內膜間質肉瘤禁忌激素治療。

（3）卵巢惡性腫瘤：目前尚缺少循證醫學證據表明 HRT 在卵巢癌術後的患者中應用是安全的。子宮平滑肌肉瘤：該型子宮肉瘤為非激素依賴型，HRT 並非該類術後患者的禁忌證。

5. 患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病（最近 6 個月內）；

在活動期（血栓發生 6 個月內），應避免應用 HRT。既往（＞6 個月）出現過靜脈血栓栓塞的婦女應用 HRT 勿口服用藥，經皮給葯不增加風險。

6. 嚴重肝腎功能障礙；7. 血卟啉症和耳硬化症；8. 腦膜瘤（禁用孕激素）。

HRT 的慎用情況：

慎用並非禁忌，這些情況是可以應用激素補充治療的。但應用過程中應謹慎對待，密切隨訪。這些情況包括：

1. 子宮肌瘤；

目前 HRT 對子宮肌瘤體積的影響尚存在爭論，考慮到子宮肌瘤在絕經後傾向於穩定和萎縮，一般認為 3 cm 以下小肌瘤影響不大，5 cm 以上肌瘤可能會增大。口服給葯途徑可能比經皮途徑給葯更安全。

2. 子宮內膜異位症；

無論患者有無子宮，HRT 時均建議採取連續聯合療法或替勃龍，雌激素建議採用超低劑量，孕激素應採用連續聯合療法，不建議採用周期療法。建議採用最低有效劑量進行治療。

3. 子宮內膜增生史；

診斷為子宮內膜增生、未經治療的患者，應在進行 HRT 前先針對內膜增生進行恰當的治療直至完全逆轉。從保護子宮內膜的角度，連續聯合方案可能優於序貫方案。

4. 有血栓形成傾向；

HRT 與動脈和靜脈血栓形成相關，其風險在開始 HRT 的前 6 個月～一年之間最高。

目前研究顯示經皮吸收雌激素可能不增加血栓形成傾向，可用於有血栓形成高危因素的患者。需特別指出的是我國與西方國家存在種屬差異，血栓傾向和血栓性疾病發生率相對較低，具體相互影響尚需進一步的臨床研究確定。

5. 膽囊疾病、癲癇、偏頭疼、哮喘和高催乳素血症；

雌激素可能增加膽汁結石的形成，某些婦女用藥期間易患膽囊疾病。有研究發現經皮雌激素並不增加膽汁飽和度，提示經皮雌激素引起膽結石的可能性較小。

6. 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓；7. 系統性紅斑狼瘡；8. 乳腺良性疾病；9. 乳腺癌家族史。

HRT 的常用藥物有哪些？

雌激素

HRT 的核心是雌激素，根據用藥途徑可分為口服途徑和非腸道途徑。

（1）口服途徑：應用雌激素原則上應選擇天然製劑，包括：結合雌激素（倍美力）和戊酸雌二醇（補佳樂，1 mg/粒）。

結合雌激素（倍美力）： 結合雌激素用於 HRT 歷史最長，已有近 70 年。HRT 劑量也是以此葯作為參照（通常將每日口服 0.625 mg 倍美力或與之相當的劑量稱為標準劑量）。該葯臨床應用範圍廣，凡是雌激素缺乏或需要雌激素治療且無禁忌證者均可應用，但對甘油三酯明顯升高為主的血脂異常者不適用。

戊酸雌二醇（補佳樂）：戊酸雌二醇來源於大豆及薯蕷，是微粒化和酯化的雌二醇。

（2）非腸道途徑：又可分為經皮吸收雌激素和陰道局部應用雌激素。

經皮吸收雌激素避免了肝臟的首過效應，生物利用度高，總攝藥量低，不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，對於以甘油三酯增高為主的血脂異常、有糖尿病和高血壓且需要應用雌激素的患者更安全。

與口服雌激素相比，經皮吸收雌激素深靜脈血栓或肺栓塞發生的風險極低，對於那些需要長期應用雌激素治療、有肝膽功能障礙或血栓形成高危因素的患者具有獨到的優點。

目前常用的藥物為半水合雌二醇貼（商品名：松奇），每日釋放 17β 雌二醇 50ug，每周更換一次，該貼劑貼用後 3 h 血漿藥物濃度達到治療水平，24 h 達到血漿藥物濃度峰值，且持續 1 周保持有效濃度，除去貼劑後，雌二醇可在 24 h 內恢復基礎水平。

經陰道用雌激素對陰道乾澀、性交疼痛以及萎縮性陰道炎等泌尿生殖道萎縮癥狀效果較好。目前對於經陰道用雌激素是否具有全身作用尚存在一定的爭議，2007 年北美絕經學會立場聲明指出，局部應用低劑量雌激素不能減輕血管舒縮癥狀，也不能降低骨質疏鬆性骨質的危險。

現認為短期經陰道使用小劑量雌激素無需添加孕激素，但是根據我國相關指南，建議長期使用時仍需檢測子宮內膜。目前常用的藥物有雌三醇乳膏（歐維婷），結合雌激素軟膏（倍美力軟膏），普羅雌烯陰道膠囊或乳膏，氯喹那多-普羅雌烯陰道片。

總之，對於緩解潮熱出汗癥狀和預防骨質疏鬆症而言，全身用藥，包括口服雌激素和經皮雌激素均可達到滿意的療效；對於有肝膽功能障礙或血栓形成高危因素的患者經皮雌激素更有優勢；對於僅存在陰道局部癥狀的患者，建議陰道局部用藥。

孕激素

HRT 中使用的孕激素以口服製劑為主，又分為天然製劑和合成製劑。

（1）天然製劑：微粒化黃體酮（琪寧，100 mg/粒；益馬欣，50 mg/粒），因其體內代謝產物具有催眠和鎮靜作用，故建議睡前使用。

（2）合成製劑：孕酮和 17α羥孕酮衍生物。

最接近天然孕酮。地屈孕酮（達芙通）；較接近天然孕酮：醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）；最高效的孕激素：左炔諾孕酮。

國際絕經學會（IMS）2007 年關於激素治療的建議中提出「與合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮與雌激素（口服或皮下給葯）聯合用藥治療 4 年（甚至長達 8 年）後不增加甚至降低乳腺癌的風險」。

復方製劑

復方製劑服用簡單方便，患者依從性好，其配方可滿足臨床大多數患者的要求，但因無法靈活調節劑量，故不便於個體化用藥。

目前常用的復方製劑可分為兩類：

（1）雌孕激素連續聯合製劑—倍美羅、安今益；（2）雌孕激素周期序貫製劑—克齡蒙、芬嗎通。

替勃龍

即：7-甲基異炔諾酮（商品名：利維愛）。其代謝產物與雌、孕激素受體及雄激素受體結合，從而產生雌孕激素活性和弱的雄激素活性。由於其在不同的組織中產生不同的激素的作用，替勃龍也被稱為組織選擇性雌激素活性調節劑。其在骨骼、大腦以及陰道中產生雌激素作用，而在子宮內膜和乳腺組織中則無雌激素作用，故有子宮的絕經後婦女，應用該葯時不必再加用其他孕激素。

該葯的另一個突出特點是對抑鬱和焦慮情緒具有明顯的改善作用，可以增加性慾、減輕性交疼痛。推薦用量：通常適用於絕經後一年的婦女，每日 2.5 mg 口服 3 個月，後可改為每日 1.25 mg 長期服用。

HRT 的常用方案有哪些？

1. 單用孕激素：孕激素應周期性使用，用於圍絕經期，調整卵巢功能衰退過程中出現的月經問題。

2. 單用雌激素：適用於已切除子宮的婦女；

3. 聯合應用雌孕激素。

按照用藥時間分類，可分為周期和連續。周期：一段時間內有時用，有時不用；連續：每天都用，中間不停頓。

按照藥物應用先後順序，可分為序貫和聯合。序貫：即模擬生理周期，先在一段時間內單用雌激素，在接下來的 10～14 天內再雌孕激素一起應用；聯合：即每天兩種藥物一起應用。

故共有四種用藥方式：周期序貫、周期聯合、連續序貫、連續聯合。

其中應用最廣泛的為：周期序貫和連續聯合。可以採用復方製劑，也可根據患者的具體情況採用雌激素和孕激素的配伍。

周期序貫方案

（1）採用復方製劑：克齡蒙、芬嗎通；

（2）雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇（補佳樂）1～2 mg/d（或結合雌激素 0.3～0.625 mg/d）×21～28 天，後 10～14 天加用地屈孕酮（達芙通）10 mg/d 或微粒化黃體酮膠丸 100～300 mg/d，停葯 2～7 天后再開始新周期。

因應用該方案時會有陰道周期性出血，故該方案適用於年齡較輕、絕經早期或希望有月經樣定期出血的婦女。

連續聯合方案

（1）採用復方製劑—倍美羅、安今益；

（2）雌孕激素配合使用：戊酸雌二醇（補佳樂）0.5～1.5 mg/d（或結合雌激素 0.3～0.45 mg/d），加用地屈孕酮（達芙通）5 mg/d 或微粒化黃體酮膠丸 100 mg/d。

應用該方案可避免周期性出血，適用於年齡較長或不願有月經樣出血的絕經後婦女，但在應用早期可能有難以預料的非計劃性出血，常發生在用藥 6 個月以內。

因異常子宮出血是影響婦女 HRT 依從性的重要原因，故為盡量減少非預期出血的發生，建議對於停經時間較短的婦女，盡量採用周期序貫方案。如果患者不願有月經樣出血，也建議經過至少數個月的周期序貫治療後再換成連續聯合方案。

總之具體選擇何種方案需依據患者的年齡、停經時間長短以及患者醫院綜合決定。

激素補充治療應注意什麼？

相對而言，圍絕經期婦女的雌激素水平並不低，缺乏的是孕激素，因長期在無孕激素拮抗的雌激素作用下，可表現為功能失調性子宮出血，故圍絕經期的激素補充治療以孕激素補充為主，每月 10～14 天，如：微粒化黃體酮 200～300 mg/d；地屈孕酮 10～20 mg。如採用孕激素周期治療後，仍不能很好控制周期的患者需警惕子宮內膜病變的可能性，必要時診刮。

對於有適應證、無禁忌證的婦女而言，在「窗口期」（圍絕經期開始至絕經後 10 年以內，60 歲之前）開始 HRT，具有極大的益處，而風險較低。

開始 HRT 後應如何隨診？

患者開始 HRT 後的隨診頻率一般為首次用藥後 1 個月、3 個月和 6 個月，以後則為每年一次。乳腺疼痛和陰道出血是影響患者依從性的最重要因素。一般在用藥的最初階段會比較明顯，隨用藥時間延長可逐漸好轉，對癥狀明顯者也可使用一些對症處理的藥物。應根據每次的隨訪結果確定是否提高檢查頻率及是否繼續 HRT。

本文結合《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012 版）》、《婦科內分泌診治指南解讀病案分析》、《臨床婦科內分泌學與不孕（第 6 版）》對圍絕經期及絕經期激素補充治療做一概述。

感謝丁香園婦產頻道原創作者楊孝明提供佳作

本文作者楊孝明：上海交通大學附屬上海市第一人民醫院 碩士

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！