Science:高解析度Hsp104蛋白複合體結構圖揭示出它瓦解錯誤摺疊的蛋白機制，有望開發出治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病的新藥物

圖片來自Frontiers in Molecular Biosciences, doi:10.3389/fmolb.2014.00012

2017年6月17日/生物谷BIOON/---錯誤摺疊的蛋白是肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、阿爾茨海默病、帕金森病和其他的神經退行性大腦功能障礙的罪魁禍首。這些錯誤摺疊的蛋白不能夠執行它們的正常功能，從而導致嚴重的神經元問題。當前，還沒有方法解開這些蛋白的大量纏結來治療疾病。

在一項新的研究中，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院生物化學與生物物理學副教授James Shorter博士與來自美國密歇根大學的同事們獲得Hsp104蛋白的高解析度結構圖。在酵母中，Hsp104是一種天然的由6個亞基組成的蛋白納米機器。在將近10年來，Shorter實驗室一直在研究Hsp104以便尋找清除疾病中有害的蛋白聚集物的方法。相關研究結果於2017年6月15日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Ratchet-like polypeptide translocation mechanism of the AAA+ disaggregase Hsp104」。

來自美國密歇根大學的同事們利用先進的冷凍電鏡技術（cryo-EM）解析出迄今為止最為清晰的Hsp104在發揮作用時的結構圖。Shorter團隊提供高純度的Hsp104蛋白用於這項研究。

Shorter說，「這種極好的合作捕獲到Hsp104在加工蛋白時的高解析度圖片。我們如今能夠觀察到Hsp104複合體的移動部分，而且我們如何可能對它進行調整以便最佳地攻擊神經退行性疾病中的錯誤摺疊的蛋白。」

Hsp104讓它「加工」的蛋白通過它的一個中間通道，但是科學家們在此之前從沒有高解析度地觀察到這一點。論文共同作者、Shorter實驗室博士後研究員JiaBei Lin博士說，「利用這種更加清晰的結構圖，我們能夠觀察到它的結構中我們想要進行改造的部分，以便更好地靶向治療神經退行性疾病。」

在正常情形下，Hsp104是一種「解聚酶（disaggregase）」，它讓之前聚集的蛋白分離開，有助它們獲得正確的形狀。儘管Hsp104在地球上的大多數有機體中發現到，但是它在人類或動物中不存在類似物。Shorter想知道是否能夠將它作為一種清除一些疾病中出現的特徵性蛋白聚集物的藥物導入到體內。在之前的研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2012.09.038）中，Shorter實驗室已確定天然的Hsp104蛋白版本有效地抵抗α-突觸核蛋白等神經退行性蛋白。

Hsp104每次從纏結的蛋白纖維中拉出一個多肽分子。當結合到一個多肽鏈分子上時，Hsp104複合體的6個亞基水解ATP，從而最終將它從這種蛋白聚集物中拉出來。一旦被釋放出來，這個多肽分子能夠重新摺疊或者遭受降解。

Shorter團隊已對Hsp104進行一些調整：讓它的特定氨基酸殘基發生突變來增強它的活性（Cell, doi:10.1016/j.cell.2013.11.047）。通過研究這種重編程的Hsp104降解TDP-43、FUS和α-突觸核蛋白聚集物的活性，該團隊發現它更好地將每種蛋白聚集物中的單個蛋白分子分離開。

論文通信作者、密歇根大學生命科學學院助理教授Daniel Southworth博士說，「這似乎表明Hsp104像棘輪那樣逐步地將蛋白底物拉出來。我們能夠觀察到這種納米機器中的蛋白如何在不同狀態下進行重排以便結合到這種底物的下一個位點上。」

Shorter說，「這項研究有助我們理解細胞如何能夠讓毒性的蛋白聚集物分解離以便恢復蛋白功能。最後，獲得這種非凡的納米機器的高解析度結構圖將有助我們開發出在人體中起作用的治療性蛋白版本。」（生物谷 Bioon.com）

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