豬器官移植你能接受嗎？未來或能解決器官短缺問題

二十多年以來，科學家們一直在積極探索將豬的心臟、腎臟、肺臟等器官移植到病人體內的可能性，以緩解器官供體嚴重不足；一些大公司也紛紛加入異種器官移植研究領域，期望能在商業化應用方面佔得先機。但是一些關鍵技術問題未能得到解決，導致異種器官移植研究陷入困境，很多投資者也喪失耐心。不過，最近令人振奮的突破，又為這項研究注入了新的希望。

救命的器官等不來

自上世紀50年代人類首次成功實施器官移植手術以來，對於那些遭遇致命性器官病變的患者來說，器官移植已經成為他們重獲新生的唯一希望。如今，器官移植已經比較普遍，常見的移植器官包括腎、心、肝、胰腺與胰島、甲狀旁腺、心肺、骨髓、角膜等。據世界衛生組織報告顯示，全球每年實施的器官移植超過11萬例。由於醫療技術先進和居民家庭收入較高，美國是實施器官移植最多的國家之一，過去25年，美國實施的實體器官移植數量超過60萬例。

但是，大多數患者並沒有如此幸運，因為器官供體的嚴重稀缺，能成功實施器官移植手術的病人則不到10%。據報道，美國每天約有30位患者在等待器官移植的過程中死去，歐盟則每天約有12位患者等不到合適器官而去世。

動物器官來救急

正因為人體器官供體嚴重短缺，有科學家突發奇想，能不能用動物的器官移植到人身上，即異種器官移植，為病人續命呢？

由於進化關係較近，狒狒、黑猩猩等非人靈長類動物一度被認為是比較理想的異種器官移植供體。但是非人靈長類動物的器官顯著小於人類器官，並不能勝任替代人類器官的重任，而且非人靈長類動物的種群數量很少，有些瀕臨滅絕，繁殖周期也比較長，還有就是倫理爭議非常大。

令人驚呀的是，正當狒狒、黑猩猩等「猴哥」難以勝任為人類續命的時候，身為「二師兄」的豬被推選出來勇挑重擔。與非靈長類動物相比，豬作為異種器官供體具有以下優勢，一是豬的器官大小竟然與人的器官相差無幾，豬的生理和代謝也與人類接近，二是豬飼養方便，繁殖周期短，可以大大縮短患者等待器官的時間，三是豬進行異種器官移植也基本不存在倫理問題。

早在100多年前，就有人嘗試將豬的器官直接移植到病人體內，但均以失敗告終。原來人體與其它動物一樣，在漫長的進化過程中，形成了一套識別和清除外來組織器官的保護機制，即免疫排斥。一旦有外來組織器官進入，動物體就會啟動免疫排斥反應，識別出外來的細胞、組織或器官，並啟動清除程序，嚴重時，幾分鐘或數小時內就會讓外來組織器官失活壞死，即超急性排斥反應，是異種器官移植面臨的最主要障礙之一。

即使沒有被超急性排斥反應所破壞，異種器官還將面臨急性血管性排斥反應、細胞排斥反應等的多重考驗，相繼將出現血栓血塞、血管內皮細胞壞死等障礙，而被植入的異種器官最終似乎難逃被掃地出門的命運，連帶受試病人也不得不為自己的頑固排他行為付出慘痛代價。

偽裝成「自己人」

不過，有科學家腦洞大開，想出一些巧妙的方法，想改掉人類這種頑固排他的「壞毛病」。

當然要騙過靈長類動物的免疫系統並不是一件容易的事情，首先要將豬細胞表面特有的抗原成分去除，科學家研究發現，除了人類和其它靈長類動物之外，絕大多數哺乳動物的細胞表面都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉移酶催化產生的抗原表位，靈長類動物體內天然存在的抗體能特異識別這種抗原表位，是引起超急性免疫排斥反應的主要原因，如果能將調控該酶表達的基因去掉，豬器官表面則不會形成特異抗原表位；其次，通過轉基因技術，讓豬的器官上皮細胞表達一些人的補體調節蛋白，將豬的器官人源化，人和其他靈長類動物則會誤認為是同類的器官，也可以避免或減輕超急性排斥反應。

這些機理是上世紀九十年代初發現的，但是當時轉基因動物技術剛剛興起不久，基因敲除技術更是尚未誕生，因此最早用於異種移植研究的豬器官都是來自攜帶人源補體調節蛋白基因的轉基因豬，包括人衰變加速因子（CD55）轉基因豬，膜輔蛋白（CD46）轉基因豬和膜反應性溶破抑制因子（CD59）轉基因豬等。2000年，英國研究人員將人CD55轉基因豬的腎臟移植到食蟹猴體內，移植物存活時間最長可達到139天；2005年，美國科學家將攜帶人CD46基因的轉基因豬的心臟移植到狒狒體內，結果移植物的最長存活時間可以達到109天。這些研究表明，攜帶人源補體調節蛋白基因的轉基因豬器官可以有效克服超急性排斥反應，也具有移植到人體的潛力。

儘管轉基因豬器官異種移植研究取得一些進展，但是引發超急性排斥反應的「罪魁禍首」並沒有解決。2000年前後，基因修飾技術迅速發展，科學家已經成功將小鼠、羊等動物的一些基因實現刪除，而國際上首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除豬則是兩位華人科學家賴良學和戴一凡培育的，被認為是異種器官移植研究領域的里程碑。2002年，賴良學及同事在美國學術期刊《科學》上發表研究成果，利用基因打靶技術和核移植技術，成功培育出世界上首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶單等位基因敲除豬。第二年，戴一凡領導的團隊也在《科學》發表論文，宣布首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶雙等位基因敲除豬誕生。研究人員將α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除豬的腎臟或心臟移植到經免疫抑制處理的狒狒體內，最長成活時間分別達到83天和179天，表明基因敲除器官也能有效克服超急性排斥反應。如今，賴良學和戴一凡均回到國內繼續開展豬的異種器官移植研究。

很顯然，只有基因敲除，或只有人補體調節蛋白基因的轉入，豬器官的異種移植都不能取得理想的存活時間，不過科學家們很快就把研究重點放在α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除、且攜帶人補體調節蛋白基因的基因工程豬培育和動物實驗上。但是令人遺憾的是，由於異種器官移植很多基礎理論問題並沒有完全闡明，之後的十幾年裡，異種移植器官的存活時間沒有顯著改觀，導致異種器官移植研究一度陷入困境，很多研究者和投資者也喪失耐心，一些當初雄心勃勃的公司要麼倒閉，要麼退出。

直到2016年4月，美國國立衛生研究院心胸外科研究項目團隊在《自然-通訊》上公布了令人振奮的研究成果，該團隊早在3年前就培育出一種攜帶人膜輔蛋白基因和人血栓調節蛋白基因，同時α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除的基因工程豬，研究人員取出上述基因工程豬的心臟，移植到五隻狒狒體內，藉助抗CD40單克隆抗體、CD20單克隆抗體，以及一些抗排斥藥物，豬的心臟在五隻狒狒體內平均存活298天，最長移植存活時間達945天，創造了最長的異種器官存活記錄。不過該項研究主要為了研究異種器官排斥反應的機制和抗排斥藥物的功效，研究人員並沒有取出狒狒自身的心臟。該團隊下一步計劃將直接用豬心替代狒狒自己的心臟，以了解狒狒僅依靠豬心能活多長時間。

圖1豬組織和器官異種移植進展

讓豬的器官更安全

除了異種移植存活時間不夠理想之外，基因工程豬的器官一直沒有被允許用於人的臨床試驗，另一項重要的原因就是豬基因組含有大量內源性逆轉錄病毒基因。

內源性逆轉錄病毒基因廣泛存在於哺乳動物基因組中，這是在漫長的進化過程中，一些古病毒入侵哺乳動物基因組，並在哺乳動物基因組中潛伏下來，成為其基因組中的一部分，一代代遺傳至今。研究表明，人基因組中就約有8%的逆轉錄病毒基因。動物自身的內源性逆轉錄病毒基因一般不會致病，但是當動物細胞與人類細胞進行接觸、融合，一些動物內源性逆轉錄病毒基因有可能「跳到」人類基因組中，引發未知的人類疾病，艾滋病病毒就是從靈長類動物體內傳播到人類身上的。由於存在這種安全風險，聯合國和多個國家已明令禁止開展異種器官移植臨床試驗。

將豬的內源性逆轉錄病毒基因去除或使其失去活性，是解決這一安全風險的唯一方法。但是豬基因組中的內源性逆轉錄病毒基因數量眾多，依靠普通的基因敲除技術，一次只能刪除單個基因或少數幾個基因，很難將這些病毒基因全部去除。

不過，最新開發出來的「基因魔剪」CRISPR-Cas9技術，為人們展現其巨大的威力。2015年10月，美國《科學》雜誌發表了一篇中美科學家合作完成的重要論文，該論文一發表，很多頂級科學家紛紛表示這項研究有望重新開啟異種器官移植研究的黃金時代。

原來，來自中國的楊璐菡博士作為一個哈佛大學團隊的主要研究人員，根據豬的內源性逆轉錄病毒基因序列，設計了一種特殊的CRISPR-Cas9「基因剪刀」，成功將豬腎上皮細胞基因組中全部62個的內源逆轉錄病毒基因剪切失活，隨後研究人員將基因編輯後的豬細胞和人細胞在一起培養，發現豬病毒的侵染率只是未經基因編輯豬細胞的千分之一。

這是國際上首次在全基因組實現內源性逆轉錄病毒基因的編輯剪切，無疑將使基因工程豬的異種移植研究前進一大步。或許在不久的將來，經過科學家的不懈努力，基因改造豬的器官將會獲准用於人的臨床研究，最終成為一些病人身體的一部分，也不會太遙遠。

圖2等待移植到狒狒體內的豬肺臟

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