失眠障礙是一個備受關注的公共衛生問題，其主要特點是入睡困難，睡眠維持困難，早醒並伴有巨大的壓力和日間功能受損，大約有1/3的人口會經歷失眠的癥狀，並且大約10%的人口符合睡眠障礙的診斷標準[1]。失眠給人們帶來很大的負擔，影響生活的不同領域，並且可持續存在數年[2],造成巨大的社會成本消耗，失眠障礙的社會成本大約是睡眠良好者的10倍[3]。這些社會成本主要是由於工作效率較低，缺勤率增加而增加醫療保健消費引起的[4]。另外，失眠還與許多軀體疾病及心理疾病相關，主要有心臟疾病、卒中、高血壓、肥胖、血脂異常、焦慮抑鬱等[5]。因此失眠的治療是相當重要的，主要是為了減少失眠本身的負擔，並同時可以降低相關疾病的患病風險[6]。失眠的治療方法主要包括改變生活習慣、教育睡眠衛生、心理及藥物治療等，本文主要著重介紹藥物治療及認知行為治療。

1藥物治療

1.1歷史性用藥

水合氯醛是1832年第一種合成的鎮靜催眠藥物，但直到1869年它才在醫學上用於誘導睡眠。因其容易合成及容易管理，嗎啡和生物鹼類藥物很快被其取而代之[7]。溴化鹽類藥物在19世紀下半葉的應用範圍最為廣泛， 1857年應用於臨床研究。19世紀20年代至50年代中期，苯巴比妥類藥物是唯一一類用於鎮靜和催眠的藥物。巴比妥酸，亦稱為巴比妥（拜耳公司1903申請專利）是作為苯巴比妥類藥物首次進入市場[8]。在接下來的40年里，相繼產生的苯巴比妥類藥物主要有：苯巴比妥（魯米那）、戊巴比妥鈉（戊巴比妥鈉）、異戊巴比妥鈉（異戊巴比妥鈉）、硫噴妥鈉（硫噴妥鈉）等。

利眠寧是從苯二氮卓類化學藥品中合成的第一種睡眠葯，產生於20世紀60年代末期的地西泮是繼利眠寧之後治療失眠最成功的又一藥物。因苯二氮卓類藥物療效好且相對安全，即使後來被證實存在易成癮性，但仍是一類非常成功的藥物，其應用遠遠超越了巴比妥類藥物。到了20世紀90年代，已有超過100種苯二氮卓類藥物被研製出來，目前所熟悉的有：奧沙西泮（1965年）、氯硝西泮（1975年）、勞拉西泮（1977年）、阿普唑侖（1981年）、誇西泮（1985年）、艾司唑侖（1991年）等。

1.2苯二氮卓類受體激動劑

直到目前為止，同時獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准的治療失眠的苯二氮卓類受體激動劑（benzodiazepine receptor agonists,BZRAs）有兩類。分為傳統的苯二氮卓類藥物（benzodiazepine drugs, BZDs）和新型非苯二氮卓類藥物（nonbenzodiazepine drugs,non-BZDs）。BZDs是具有苯二氮卓類化學結構的藥物，對特異性受體的亞型選擇性不高，主要有FDA批准的氟西泮、三唑侖、艾司唑侖等[9]，EMA批准的西諾西泮、咪達唑侖。non-BZDs具有更高的受體選擇性，主要包括佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和右佐匹克隆（佐匹克隆的右旋單一異構體，2007年進入我國臨床）。這類藥物主要因為其消除半衰期的不同可分為，超短效葯：扎來普隆為（消除半衰期只有1h）；短效葯：唑吡坦為；中長效葯：佐匹克隆和右佐匹克隆。所有的non-BZDs藥物都適用於治療入睡困難的患者,同時佐匹克隆和右佐匹克隆還可以用於睡眠維持困難的患者[10]。

BZRAs是有γ-氨基丁酸受體蛋白質複合物發生γ-氨基丁酸反應的陽性變構調節劑。non-BZDs具有類似藥理學特性，可以結合在γ-氨基丁酸受體蛋白質複合物的苯二氮卓結合位點上[11]。

non-BZDs的成癮性雖然低於BZDs[12]，但仍存在易成癮性和耐藥性的風險，患者在使用時可以通過間斷用藥來降低此種風險[11]。

1.3褪黑素受體激動劑

褪黑素通過腦內褪黑素MT1/MT2受體促進睡眠和維持規律的晝夜節律，通常睡眠階段的分布不會受到影響[13]。2007年褪黑素緩釋劑被EMA批准，目前還在研製半衰期更長的褪黑素類似物。

褪黑素因其具有較短的消除半衰期（0.5h~2h），所以對於睡眠覺醒時相延遲障礙的患者來說，能有效地縮短睡眠潛伏期[14]。對於治療失眠患者，雷美爾通（高結合力褪黑素MT1/MT2受體激動劑）不僅能有效地延長睡眠總時間並增加睡眠效率，而且能縮短睡眠潛伏期[15]。

阿戈美拉汀作為一種強效的MT1/MT2激動劑，有較弱的5-羥色胺受體拮抗劑的藥物作用，能有效地治療抑鬱相關的失眠[16]。他司美瓊，與褪黑素相比，具有對MT1受體相對較弱的結合力而對MT2相對較高的結合力[17]，被美國FDA及EMA批准使用，是治療非24小時睡眠-覺醒障礙盲人的專用藥。

1.4具有鎮靜作用抗抑鬱藥物和非典型抗精神病藥物

臨床上目前通過使用抗抑鬱藥物、抗精神病藥物來治療失眠已經相當普遍，但是沒有明確標識它們能夠有效地治療失眠，而且只有非常有限的資料證實使用該藥物能治療失眠。

具有鎮靜作用的三環和四環抗抑鬱葯的作用是通過抑制去甲腎上腺素和血清5-羥色胺的攝取，阻斷組胺和乙醯膽鹼來實現的，主要包括阿米替林、多慮平、丙咪嗪、米安色林，其藥理作用主要是可以增加失眠患者睡眠總時間（TST）和N2期睡眠階段，但是會抑制REM睡眠。抗抑鬱劑量的三環抗抑鬱劑會對老年人認知及精神活動造成損害[18]。小劑量的多慮平可以用來治療頻繁醒來或者清晨早醒並很難再入睡的失眠，目前已獲得FDA批准[20]。

第一代抗抑鬱葯如單胺氧化酶抑制劑，此類藥物沒有鎮靜功能，並會通過縮短TST和抑制REM睡眠而打亂夜間睡眠，使日間癥狀進一步惡化[19]。曲唑酮作為調節5-羥色胺的抗抑鬱類藥物，尤其適合用來治療抑鬱相關的失眠[21]，但可能會導致日間嗜睡、心律失常、體位性低血壓、陰莖異常勃起等後果而限制其使用。另有研究顯示用於非抑鬱失眠患者時會因為體重增加、頭暈和精神活動障礙等副作用而停葯[22]。與曲唑酮類似的奈法唑酮也會抑制5-羥色胺受體，但對抑制α-1受體卻相對不活躍，對於組胺受體的抑制無活性。其劑量依賴的副作用是會產生嗜睡[23]。

米氮平是具有選擇性α-2，5-羥色胺和組胺受體阻滯劑的另一類抗抑鬱藥物，其藥物作用機制與日間鎮靜和TST延長有關[24]，其副作用為體重增加和出現不寧腿綜合征癥狀等。

具有鎮靜作用的較新的抗精神藥物也越來越多地用於治療失眠。同時，作為多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素拮抗劑的喹硫平和膽鹼能、組胺、多巴胺拮抗劑的奧氮平已經用於促進睡眠的研究當中[19]。

1.5第一代抗組胺葯

目前，作為第一代抗組胺藥物（激活H1受體）治療失眠的有效性的相關研究報道較為少見。異丙嗪、苯海拉明和其他H1受體抑制劑可以通過血腦屏障作用在中樞神經系統組胺受體上，在美國通常在非櫃檯作為促進睡眠的藥物銷售，這些藥物會影響正常的晝夜節律的睡眠-覺醒周期而引起嗜睡的副作用[25]。另外還有快速耐受、較長半衰期及抗膽鹼能等副作用，應謹慎用在老年人和窄角型青光眼患者中[19]。

2非藥物治療

藥物治療雖然是失眠障礙的重要治療之一，但是隨著藥物的濫用，人們對藥物依賴性的增加，經濟負擔加重等，睡眠質量差的人由於治療費用、曠工、工作效率低，其花費是睡眠良好人的十倍[28-29]，因此失眠的非藥物治療地位逐漸上升，主要包括失眠的認知行為治療（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I），是一種行為心理療法，內容包括睡眠限制、刺激控制療法、放鬆訓練、認知治療，以及這些方法的組合，而且組合應用效果更好，因為不同程度的失眠可以同時得到處理。CBT-I是原發性失眠及共病性失眠標準治療[30]。2017年美國醫生協會推薦把CBT-I作為失眠的一線治療，儘管現在有很多研究支持這一推薦，但是具體實施仍面臨挑戰[31]。

CBT-I的具體方法：

（1）睡眠衛生教育（sleep hygiene education）：睡眠衛生教育是從日常作息時間、日常飲食、休息環境等方面進行教育普及，並且希望通過改變患者的生活環境和方式來減少其不利睡眠的行為模式，養成對睡眠有利的習慣。主要分為以下10個方面:①盡量避免飲用含酒精或含咖啡因的飲品；②在睡前4小時內，盡量避免吃難以消化的食物；③吃完晚飯之後，應當盡量避免大量飲用水或者其他飲料，避免晚上就寢後頻繁去洗手間；④在吃完晚飯之後，就不要再參加會引起機體過度興奮和刺激的活動；⑤床只能用來睡覺，將休息和放鬆等活動都在床以外的環境下進行；⑥建立一套準備就寢的流程；⑦卧室的環境要對進入睡眠有所幫助，如舒適的溫度、光線和聲音；⑧在躺在床上以後，患者應當放空思想，避免胡思亂想，但是可以想一些令人輕鬆愉悅的事情使心情平靜，這樣有助於患者快速進入睡眠狀態；⑨每天在規定時間起床，包括周末；⑩保持規律的體育鍛煉，但是睡前不可進行大強度的運動。有國外的研究數據統計發現，慢性失眠患者往往沒有養成良好的睡眠習慣，在給予他們睡眠衛生教育以後，他們的睡眠質量常常會獲得整體改善，在加強睡眠衛生教育之後，患者睡眠的連續性、睡眠的深度、睡醒後的主觀感受如是否解除疲勞感和睡眠的效率獲得了大大的改善。即便如此，到目前為止還沒有充足的數據能夠證明，僅僅對患者進行睡眠衛生教育就可以達到很好的治療效果，正因為這樣，睡眠衛生教育常常被用作整體CBT-I的第一階段，為下一步的治療打下基礎。

（2）行為治療：主要的治療方法包括睡眠限制療法和刺激控制療法，行為治療主要要求按照患者睡眠日誌所記錄的主要數據及主觀感受，輔導患者計算合理的睡眠時間，制定正確的睡眠行為的相關規則，要求患者依據所制定的內容進行每日的行為訓練。這項治療方式的目的在於，能夠使患者的睡眠效率得到提高，重新建立患者的睡眠-覺醒周期，使其重新獲得對睡眠行為的控制能力。

具體治療內容為：睡眠限制治療（sleep restriction therapy,SRT）是多元化CBT-I中的一種標準化行為限制方法，並且可以單獨作為一種獨立治療方法。睡眠限制治療的內容主要是限制患者在床上的活動時間（睡眠時間窗）來與他們的平均總睡眠時（自我評價）匹配。睡眠時間窗主要基於睡眠效率，它的主要目的是滿足患者的核心睡眠需求。在連續幾夜成功的降低睡眠機會之後，就能夠幫助患者建立一種平衡的睡眠壓力，重塑睡眠與覺醒的周期，使患者臨睡前精神與生理的興奮度受到抑制，進而縮短睡眠潛伏期及獲得更加平穩的睡眠。由於夜晚的睡眠時間受到限制，並且患者不被允許在白天進行小睡，因此在SRT治療的初期階段，患者容易感到疲乏、嗜睡甚至造成日間功能障礙。因此在進行睡眠限制治療的時候，一般不建議患者從事駕駛或重型機械操作等危險性較高的工作。

刺激控制治療法（stimulus control therapy）：刺激控制治療法是基於條件反射原理。主要實施內容如下：首先就是只有當患者感覺到困意的時候才可以躺在床上，沒有睡意的時候盡量不要進入卧室、遠離床；第二，患者應當避免在床上做除了睡覺之外的一切活動（如：看手機、玩電腦、讀書等活動）；第三，當患者躺在床上之後10min~20min，仍然睡不著那麼此時患者就應該立刻離開床鋪，盡量去卧室以外的房間進行別的活動，只有當患者再次感到有睡意才重新回到床上；第四，如果患者在反覆上床後依然沒有辦法順利進入睡眠狀態，就應該再次重複上述步驟，在進行治療前應該向患者明確交代這種治療方法的目的和益處，避免患者反覆起床躺下而出現厭惡情緒；第五，應當要求患者設置鬧鐘，保證固定每天的起床時間。

（3）認知治療：首先詢問患者對於自己睡眠情況的認識，對失眠治療方式的理解以及對治療後睡眠的期望，與其進行溝通，向患者講解以改變患者的不合理信念及態度。例如每個人身體所需要的睡眠時間是不同的，所以不需要刻意要求自己每日的睡眠時間一定要達到8小時；或者失眠會帶來一些身體上的不舒服或情緒低落，但並不是全部癥狀都是由於睡眠引起的；失眠也是一種疾病，會危害人的身體及心理健康，不應該逃避失眠的治療。

許多臨床隨機對照試驗及Meta分析得出CBT-I能明顯改善失眠的癥狀，改善睡眠的效率、睡眠片斷化及入睡潛伏期[32-36]。儘管有明確證據證實CBT-I的有效性，仍有兩個阻礙應用的問題——缺乏高質量的醫生且患者流失率高。為了完成治療方案，近期出現了很多新型的治療方式如小組治療、電話訪談、電腦化CBT-I,儘管這些創新的治療方式多種多樣，仍有數據顯示它們的治療效果還是低於面談的。

目前臨床上對於失眠的治療仍以藥物為主，CBT-I仍有待推行。一些研究表明CBT-I治療是有效的並且持續效果比單純藥物治療時間長。儘管CBT-I治療會出現一些副作用，例如由於睡眠限制出現顯著疲勞，但是這些副作用通常很快就會消失[37]。已有研究可以證實藥物治療在維持總睡眠時間上最初的效果較好, 但後續效果存在遞減現象, 同時在改善主觀睡眠感覺及日間功能方面的效果較差。CBT-I雖然起效緩慢, 但是作用時間相對持久, 並且其療效有逐漸增強的趨勢, 可以作為慢性失眠患者的治療基礎用藥[38]。並且CBT-I單獨使用在改善日間癥狀如抑鬱、焦慮、疲勞和健康相關生命質量比聯合藥物方法更有效[39]。目前CBT-I被認為是失眠的首選治療方案[40-41],並且已在一些指南中介紹，如NICE指南和Dutch指南以及中國成人失眠診斷及治療指南等[42-43]。

臨床上治療失眠的關鍵不應該僅僅限於短期的癥狀改善, 更應該側重阻斷失眠過程中的惡性循環, 消除患者對失眠的恐懼。CBT-I 的應用使患者不再只有服藥的唯一選擇。臨床上應根據患者的不同癥狀及需求選擇合理合適的治療方法。如何為患者制訂更為個體化的治療和評估方案, 如何進行更為規範的診療流程等方面, 都需要進一步的深入研究。

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來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），22-25,93頁，轉載請標明出處！

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