Cell觀點質疑GWAS：將疾病完全歸結於核心基因突變，這樣真的對嗎？

幾十年來，現代生物學研究一直建立在全基因組關聯分析（GWAS）基礎之上。科學家們相信，發現疾病背後的基因突變與核心的信號通路，就能尋找到治療疾病的方法。然而，近日發表於Cell上的一篇觀點文章對這種做法卻提出了質疑。

來自斯坦福大學的Evan Boyle，Yang Li和Jonathan Pritchard認為，某種特性或疾病並非單單由與其相關的核心基因所影響，而是無數基因相互協同工作的結果。

雖然核心基因在某種特性或疾病中扮演著重要角色。但是，基因不能孤立工作。它們在巨大的基因網路中相互影響，所以，「如果一個突變改變了任何一個基因，那麼它可以改變整個基因網路。」Boyle說。他認為基因網路的關聯十分強大。基本上任何基因變化都有可能波及到與特定性狀有關的核心基因。

斯坦福大學的三位科學家將其稱為「omnigenic model」。簡單來說，他們認為大多數基因對大多數事情都很重要。

更具體地說，這意味著在特定類型的細胞——例如神經元或心肌細胞中開啟的所有基因——可能涉及到這些細胞所具備的每種複雜特性。比如，幾乎所有在神經元中開啟的基因都會影響一個人的智力，痴呆風險或學習傾向。其中一些基因可能是主角，另一些可能只是配角。但是很少有基因會完全被遺漏在這個系統之外。

這或許能夠解釋為何搜尋複雜性狀背後的遺傳變異是如此艱巨。例如，一項大型研究考察了25萬人的基因組，並確定了影響我們身高的700種突變。如預料的那樣，每個基因都有一個微小的影響。但是，這些基因並不能完全的解釋身高突變。Pritchard的團隊重新分析了研究數據，並計算出可能有超過100,000種突變影響我們的身高。其中大多數基因的影響非常微小，很難將它們與統計學噪音區分開來，因此遺傳學家通常會忽視它們。然而，Pritchard的團隊指出，許多這些微弱的信號在不同的研究中一致出現，這表明它們確實有影響。

通過分析其他類似類風濕關節炎，精神分裂症和克羅恩病的大型遺傳學研究，該小組找到了更多omnigenic model的證據。這些研究確定的許多突變似乎與所涉疾病有關。例如，一些精神分裂症突變影響參與神經系統的基因。但是，大多數情況下，這些突變影響的基因並不一定參與某些具體的功能，它們的影響是非常通用的。根據omnigenic model，這些基因只是通過影響關聯性更強的核心基因，以偶然的方式造成疾病的風險。

Pritchard的觀點對遺傳學領域有很大的影響。如果Pritchard是正確的，那就意味著，大多數突變並不能給我們提供疾病相關的線索，通過GWAS來認知疾病或許並非良策。

Pritchard說：「更好的研究方法是繪製不同細胞內運行的基因網路。一旦我們知道這些，我們將更好地了解未來的大型研究結果。」 「這是一個非常困難的問題，」 Boyle說，「了解一種基因在一種疾病中的作用已經被視為是一個重大發現。現在，我們必須以某種方式理解成百上千個基因組合如何以非常複雜的方式協同工作。這超出了我們目前的能力。」

然而，有些項目正在努力達到這個目標。 Pritchard說：「我很想知道這些網路觀點是否正確。我認為它能更深入地告訴我們細胞如何工作。」

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參考資料：1）An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic

2）What If (Almost) Every Gene Affects (Almost) Everything?

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