非酒精性脂肪性肝病相關性肝癌的流行病學現狀與發病機制

文章來源：中華肝臟病雜誌, 2017,25(02): 111-114

作者：陳東風 孫文靜 劉凱軍 文良志

摘要

肝癌作為常見的惡性腫瘤，雖然其總的發病率及病死率近年來有所下降，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相關肝癌的發病呈上升趨勢。NAFLD相關肝癌所帶來的健康以及社會問題已引起了廣泛關注，其流行病學研究、發病機制、診斷治療等問題值得深入研究。現對NAFLD相關肝癌的流行病學現狀以及發病機制進行介紹。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指無過量飲酒史或其他因素導致的，以肝實質細胞脂肪變性以及肝小葉炎症為特徵的臨床病理綜合征，疾病譜包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）以及相關的肝硬化和肝癌[1]。隨著我國生活水平的提高，以及新生兒乙型肝炎疫苗接種的普及，肥胖症、糖尿病、高脂血症等代謝綜合征的發病率日益增加，預計在2015年後我國乙型肝炎病毒（HBV）攜帶率將降至6%以下[2]；而NAFLD的發病率已超過15%，成為我國最為常見的慢性肝病[1]。有研究資料顯示，約16%的肝癌患者僅有NAFLD是其獨立危險因素，且不伴有肝硬化的NAFLD相關肝癌的發病率，比肝硬化相關肝癌的發病率增長更快[3]。因此，隨著NAFLD、肥胖以及代謝綜合徵發病率的增加，肝癌的流行率也將日趨增高，由此帶來的健康問題日益受到廣泛關注。

一、NAFLD相關肝癌的流行病學現狀

肝癌是常見的惡性腫瘤，其發病總數佔2010年中國癌症發病順序的第3位[4]；《2015中國癌症統計數據》顯示2015年預期肝癌發病將達到466 100例，其中男性為343 700例，居男性惡性腫瘤發病的第4位[5]。其發病順序較2010年的數據有下降趨勢，然而，肝癌的病死率仍居高不下，尤其在年齡小於60歲的男性患者癌症死亡中，肝癌所佔比重最高，但其總的病死率從2000年到2011年則呈下降趨勢[5]。但是，Younossi等[3]報道，2004年至2009年NAFLD相關肝癌的年發病率以9%的速度增長。另有研究結果顯示，肥胖可促使肝癌發生率增加1.5～4.5倍[6]。由此可見，隨著HBV攜帶率的下降，肝癌的發病率以及病死率亦呈現下降趨勢，但NAFLD將成為肝癌發病和死亡的最為主要的病因[3,7,8]。

關於NAFLD相關性肝癌的流行病學研究目前相對較少。有縱向研究指出，NAFLD人群在平均8年的臨床觀察隨訪中，其肝癌的發病率為1%，肝臟相關的病死率為9%[9]。Bugianesi等[10]回顧分析了641例原發性肝細胞癌患者，其中6.9%的患者合并有隱源性肝硬化，並與HBV相關肝硬化、丙型肝炎病毒（HCV）相關肝硬化或者酒精性肝硬化患者進行對比，結果顯示隱源性肝硬化患者患有肥胖、糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗等代謝綜合征特徵的比例更高，此與NASH有相似的疾病特徵。另有研究結果也顯示，無肝硬化的NASH患者更容易進展為肝癌，這類患者的臨床特徵則包括：高齡、男性、肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血症等，而進展為肝癌的機制可能與合并有肝硬化的NASH患者相似，其研究結果提示NASH患者可以不經過肝硬化階段而直接進展為肝癌[11]。

近期的一項研究結果也顯示，約34.6%的NAFLD相關肝癌無肝硬化的證據[12]。值得關注的是，該項研究中肝穿刺活組織檢查的執行率僅為52.4%，儘管該研究人群中，NAFLD患者只有8%，這意味著與HBV感染、酒精性肝病、HCV感染相比，NAFLD人群在無肝硬化的背景下更容易進展為肝癌[12]。另一項由三個三級診療中心確診的157例接受了手術治療且病理學證實無肝硬化的NAFLD相關肝癌患者，在排除了病毒感染、乙醇、免疫性肝病、代謝性疾病以及遺傳性疾病的基礎上，80%的病例其肝臟纖維化程度為F0級，且僅有15%的病例合并有NASH[13]。因此，由此可見，NAFLD相關肝癌的發生可以不經過肝硬化、甚至NASH的過程，而直接進展到肝癌，且高齡、男性、肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血症是NAFLD相關肝癌患者的臨床特徵。

二、NAFLD相關肝癌的發病機制

肝癌最常見的病因為肝炎病毒感染，而無論何種類型的肝硬化，都與肝癌的發展密切相關。NAFLD相關肝癌的發病機制目前仍不明確，但NAFLD的發病機制包括胰島素抵抗、炎症反應等因素。研究結果顯示，隨著NAFLD疾病的進展，肝臟發生脂質過氧化以及肝細胞損傷相關的細胞因子釋放，使成熟肝細胞反覆發生脂肪變性、壞死，肝臟幹細胞反應性增生，肝星狀細胞活化，進而發展為肝纖維化和肝硬化，並在炎症因子以及脂質過氧化引起的DNA突變等因素作用下，肝細胞發生惡性轉化和克隆增殖，形成肝癌[14]。但是，在無肝硬化的背景下，NAFLD是如何向肝癌進展的，目前尚不清楚。

1．胰島素抵抗與NAFLD相關肝癌：

幾乎所有NAFLD患者都存在不同程度的胰島素抵抗，其嚴重程度與NAFLD病情進展密切相關。胰島素抵抗會導致脂肪細胞釋放的游離脂肪酸增加，增多的游離脂肪酸可阻斷酪氨酸磷酸化的細胞信號，出現異常的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化，並加重胰島素抵抗。同時，增多的游離脂肪酸也可經門靜脈直接進入肝臟，造成肝細胞內游離脂肪酸蓄積[15]。與此同時，胰島素抵抗和游離脂肪酸的增加也會導致炎性細胞因子的釋放，包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、瘦素、抵抗素，同時也下調脂聯素的釋放，這些炎症反應的過程促進肝脂肪變和肝炎的發展。此外，有證據顯示與這些炎症因子密切相關的細胞間相互作用也導致了肝細胞死亡、代償性的增殖，以及最終的癌變[16]。核因子κB是炎症反應的中心環節，在許多腫瘤中都被激活，進而抑制凋亡。有研究證實核因子κB抑制劑則可通過抑制炎症以及上皮細胞-間充質轉化，從而抑制肝臟腫瘤的形成[17]。與此同時，超高胰島素血症上調了胰島素樣生長激素-1，可以通過刺激細胞增殖和阻止凋亡從而刺激肝細胞的生長。胰島素也刺激胰島素受體底物-1，它可以參與細胞信號通路，而且已被證明在肝癌的發生、發展中是上調的。因此，胰島素抵抗不僅僅是NAFLD發病的始動環節，也是NAFLD相關肝癌發生的關鍵環節[15]。

2．氧化應激與NAFLD相關肝癌：

肝細胞在胰島素抵抗的第一次打擊之後，肝細胞內游離脂肪酸增多、細胞色素P450表達增強、肝細胞能量不足，極易發生氧化應激。游離脂肪酸在肝細胞線粒體內大量氧化所產生的氧自由基對肝臟具有較大的損傷作用。而線粒體結構的損傷、線粒體膜通透性的改變導致了氧化應激進一步加重，並影響了內質網功能，最終導致肝細胞內DNA、蛋白質和脂質變性、積聚，導致NASH、肝纖維化以及肝硬化的形成。而氧化應激在NAFLD相關肝癌的發展中也起著至關重要的作用。有研究結果顯示，胰島素抵抗小鼠模型證實了脂質轉運入肝細胞後線粒體中的氧化應激是增加的，這說明氧化應激可能參與了肝細胞的增生。而在致癌作用中，上皮增生及發育異常通常在腫瘤發生之前。由此可見，氧化應激可能通過脂肪變、炎症反應和細胞增殖促進腫瘤的形成[18,19]。

3．腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路與NAFLD相關肝癌：

AMPK是一種在真核細胞中廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有研究證實磷酸化的AMPK可降低肝細胞內甘油三酯的堆積，而AMPK的磷酸化程度與肝癌的進展和預後呈現一定的相關性。AMPK信號通路在調節糖類、脂肪代謝及能量調控方面發揮了重要作用[20]。有研究證實AMPK可在多靶點緩解NASH的病變程度，AMPK可通過下調mTORC1、抑制LXR的轉錄以及上調過氧化物酶體增殖物激活受體α等途徑，從而降低脂肪酸合成或增加脂肪酸氧化[21]。有研究結果顯示，AMPK信號調節通路可能通過抑制固醇調節元件結合蛋白-1c及其靶基因的表達，參與了低劑量二乙基亞硝胺聯合高脂飲食誘導的肝癌前病變的形成[22,23]。此外，脂肪組織表達的脂肪細胞因子脂聯素可通過增加c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，進而激活蛋白酶caspase-3，促進細胞的凋亡，並增加AMPK磷酸化，抑制抑癌基因TSC2的磷酸化，最終通過AMPK-TSC2-mTOR通路和AMPK-JNK-caspase-3通路抑制肝癌細胞的增殖和促進肝癌細胞的凋亡[24]。有報道顯示NAFLD患者肝組織脂聯素水平顯著下降，這使得NAFLD患者的抑癌能力減弱，進一步導致了腫瘤的發生[25]。

4．自噬與NAFLD相關肝癌：

自噬（autophagy）是由Ashford和Porter在1962年發現細胞內有"自己吃自己"的現象後提出的，是指從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體，並與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，以實現細胞本身的代謝和某些細胞器的更新[26]。在NAFLD中，自噬可以通過清除被氧化應激損傷的細胞器或蛋白質，降低對細胞的損傷。但自噬過度則會引起細胞發生自噬性死亡，進而誘導腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8、IL-10等炎症因子的產生，促進炎症反應[27]。自噬在肝癌的發生、發展中具有促進和抑制腫瘤發生的雙重作用，而在癌前階段，自噬則可以通過減少氧化應激和DNA損傷來預防肝癌的發生，而一旦肝癌形成，自噬則通過抑制P53等抑癌基因的表達，降低抑癌基因對腫瘤的抑制作用，促進腫瘤的生長[28]。

由於NAFLD相關性肝癌的臨床標本積累不夠，加之相關動物模型的公認度不夠高，這便限制了NAFLD相關肝癌基礎研究的深入開展，這是近期亟待解決的重大問題。

肝癌作為常見的惡性腫瘤，雖其總的發病率及病死率呈下降趨勢，但NAFLD相關肝癌的發病率則逐漸增加，NAFLD相關肝癌所帶來的健康及社會問題被廣泛關注。NAFLD相關肝癌的發病是一個隱匿、緩慢的過程，肥胖、糖尿病、鐵沉積等均為其發生的危險因素，早期干預和密切監測則可降低NAFLD相關肝癌的發生。關於NAFLD相關肝癌的研究尚處於起步階段，其流行病學與發病機制、NAFLD人群肝癌發生的早期監測、NAFLD相關肝癌的診斷治療以及預後管理等問題將值得大家深入研究。

參考文獻（略）

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