microRNA聯合PD-1抗體或能讓免疫治療事半功倍

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農曆五月三十韋伯出生日

醫麥客：他是實驗心理學和心理物理學的先驅

德國生物與心理學家 Ernst Heinrich Weber

2017年6月24日/醫麥客 eMedClub/--近日，Dana-Farber腫瘤研究所的Howell F Moffett博士和哈佛醫學院的研究人員在一項實驗發現，感染LCMV- clone 13（淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒）的小鼠的CD8+ T細胞中，miR-31（microRNA）出現了高表達。而miR-31的高表達會反過來通過多種分子機制來抑制T細胞的功能。在感染期間，存在miR-31缺陷的小鼠得到了恢復，而野生型小鼠繼續顯示疾病跡象。相關研究結果發表在《Nature Immunology》期刊上。

miR-31 is induced during T cell activation（圖片來源 Nature雜誌）

眾所周知，免疫系統包括天然免疫和適應性免疫，當病毒突破天然免疫第一道防線，機體主要通過適應性免疫反應來清除病毒，其中包括B細胞介導的體液免疫應答和T細胞介導的細胞免疫應答。而特異性CD8+ T細胞能夠識別病毒感染細胞並釋放毒素等殺傷細胞，有效清除感染細胞。但與急性病毒感染不同，慢性病毒感染（例如HCV、HIV）和癌症患者，由於其體內T細胞長期暴露於持續性抗原和炎症，所以病毒特異性CD8+ T細胞會表現出「耗竭」—效應功能下降，記憶能力喪失，從而使對病毒感染的控制能力大大降低。

LCMV- clone 13導致慢性感染（圖片來源 Nature雜誌）

那麼導致T細胞耗竭的「幕後黑手」到底是誰呢？

答案就是miR-31(microRNA)，這項研究表明它就是T細胞耗竭的重要調節因子。研究人員利用LCMV-clone 13建立了慢性小鼠感染模型（LCMV- clone 13導致慢性感染），發現感染後的小鼠的CD8+ T細胞中，miR-31的表達被強烈誘導。從而抑制了T細胞功能。通過進一步實驗，研究人員發現在CD8+T細胞激活後，通過TCR信號及下游轉錄因子NFAT的激活來強烈miR-31的表達。而在miR-31敲除的CD8+T細胞內，許多與T細胞功能及活化相關的基因水平都表現為大幅度上升。

T cell dysfunction andeffector-memory programs (橫軸), assessed in wild-type(野生型) and Mir31 ?/? T cells at 0 h (左) and 18 h (右) after stimulation withIFN-β; results are presented relative to those of the control gene Gapdh.（圖片來源 Nature雜誌）

從作用機制上來說，miR-31增加了T細胞對I型干擾素的敏感性，而擾素干擾了效應T細胞的能，與此同時增加了慢性感染期間與T細胞功能障礙相關的幾種蛋白質的表達。實驗設計中通過使用I型干擾素刺激CD8+T細胞，來模擬體內感染病毒後的情況，結果發現缺失miR-31的CD8+T細胞內產生的能夠殺死感染細胞的有效蛋白（比如 Gzmd）的表達水平大幅上升。同時感染LCMV的小鼠模型，在miR-31缺失後，體內的CD8+T細胞的激活指標以及對病毒載量的控制都得到了大大的改善。

缺失miR-31的小鼠中，LCMV特異性CD8 + T細胞應答增加（圖片來源 Nature雜誌）

除此之外，更值得我們關注的是，研究人員還發現缺失了miR-31的小鼠在感染LCMV後, 體內的CD8+ T細胞的抑制受體PD-1的表達水平出現了明顯下降，而且CD8+T細胞的數量以及針對LCMV的特異性CD8+ T細胞也得到了富集。

結語

這一研究結果表明，在抑制miR-31功能的同時PD-1信號也受到了阻礙。所以miR-31聯合PD-1抑制劑雙管齊下，或能誘導產生更多的針對腫瘤細胞特定的CD8+ T細胞，從而解決T細胞耗竭的問題。讓T細胞殺瘤從此不再「捉襟見肘」，或使免疫治療達到事半功倍的效果。這代表了一種新的免疫治療方向，希望更多的同行參與到該領域的研究中。

參考出處：

doi:10.1038/ni.3755

http://www.bioportfolio.com/resources/pmarticle/1756457/The-microRNA-miR-31-inhibits-CD8-T-cell-function-in-chronic-viral.html

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