生物物理所揭示糖尿病中樞神經系統病變新機制

ATG4B 亞硝基化修飾介導的自噬缺陷在糖尿病中樞神經病變中的作用機制

6月20日，Autophagy 雜誌在線發表了中國科學院生物物理研究所研究員陳暢課題組題為 Autophagy impairment mediated by S-nitrosation of ATG4B leads to neurotoxicity in response to hyperglycemia 的研究論文，揭示了 ATG4B 亞硝基化修飾介導的自噬缺陷在糖尿病中樞神經病變中的作用。

據統計，60-70%的糖尿病人會發生神經病變，而出現中樞神經病變的比例越來越高，糖尿病人在老年時期患微血管痴呆和阿爾茨海默病的風險大大增加，表現為腦萎縮和認知功能障礙。同時，中樞神經系統的損傷還可以加重外周神經病變。糖尿病相關的認知功能障礙嚴重降低了糖尿病患者的生活質量，給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔。揭示其發生機制是解決問題的關鍵。

陳暢課題組研究發現，在伴隨有高血糖症的糖尿病 GK 大鼠中海馬神經元自噬水平降低，但在血糖水平與對照差別不大的糖尿病 ob/ob 小鼠中自噬水平不變；體外直接用高糖處理小鼠原代海馬神經元也可以觀察到自噬水平降低。進一步研究表明，自噬在高糖誘導的神經毒性中起保護作用。用 mRFP-GFP-LC3 標記自噬小泡後，分別檢測自噬小體和自噬溶酶體的數量，發現高糖通過抑制自噬小體的合成而降低自噬流，這一過程是由一氧化氮（NO）介導的。進一步通過亞硝基化修飾定量蛋白質組學分析 GK 大鼠海馬中亞硝基化修飾水平的變化，發現核心自噬蛋白，ATG4B 的亞硝基化修飾水平增高，NO 同時抑制了 ATG4B 切割 ATG8 前體和去連接 ATG8-PE 的活性，導致自噬前體形成障礙。質譜和定點突變分析表明，Cys189 和 Cys292 是 ATG4B 的亞硝基化修飾位點，這兩個位點的亞硝基化修飾導致了 ATG4B 酶活降低，從而介導高糖誘導的自噬缺陷和神經細胞毒性。

該研究結果揭示了糖尿病中樞神經系統病變的新機制，同時也揭示了調控自噬機器的一種新的翻譯後修飾──巰基亞硝基化修飾。

陳暢為本文的通訊作者，陳暢課題組博士研究生李亞子為本文的第一作者。該工作得到生物物理所徐濤課題組、劉光慧課題組及清華大學李蓬課題組的合作和支持。該研究得到國家重點基礎研究發展計劃（973 計劃）、國家重點研發計劃重大專項以及國家自然科學基金資助，全部工作在生物物理所完成。

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