深度解讀CAR-T療法：癌症療法的新領域 如何將血液轉化為活體藥物？

2017年6月25日 訊 /生物谷BIOON/ --患者Ken Shefveland的身體飽受癌症摧殘，多次治療失敗後，醫生們開始冒險使用另外一種「激進」的方法，他們移除了該名患者機體的免疫細胞，對免疫細胞進行改造使其成為暗殺癌細胞的「刺客」細胞，同時將這些改造後的細胞釋放會患者的血液中。

免疫療法是目前癌症研究領域最火的一種治療手段，同時其也是下一個研究前沿，即在機體中培養「活體」藥物來作為軍隊尋找並且殺滅腫瘤。當患者Shefveland看到鏡中的自己，他表示，機體中的癌症似乎正在慢慢消失，一個月的治療過後，來自弗雷德哈欽森（Fred Hutchinson）癌症研究中心的研究人員並未在患者機體中發現任何淋巴瘤出現的跡象。Shefveland面帶微笑地說道，直到今天，我才發現我的疾病完全緩解了，這是一件多麼美好的事情啊，同時他給了醫生一個快速的擁抱。

圖片來源：Elaine Thompson

實驗性的療法往往能夠以全新的方法來幫助治療癌症，如果科學家們能夠讓新型療法安全有效地發揮作用，那麼早期多項研究或許就能夠給研究人員帶來一定希望，利用機體的免疫細胞來幫助治療白血病或淋巴瘤患者。研究者David Maloney利用名為CAR-T的細胞成功對癌症患者Shefveland進行了治療，他表示，新型的免疫療法展現了機體免疫系統難以置信的強大力量。另一位研究者Stanley Riddell則認為，當我們談到那些沒有任何治療選擇的患者時，使用新型療法或許就能夠在數周后發現患者機體的腫瘤或白血病開始慢慢消失。

T細胞是機體免疫系統的關鍵衛士，但癌細胞往往會進行很好地隱藏不讓T細胞發現，而且癌細胞往往還會抑制機體免疫系統的功能，如今最為流行的免疫療法藥物「檢查點抑制劑」就能夠減弱癌細胞對免疫系統的抑制作用，從而促進T細胞發揮作用，這種新型的細胞免疫療法潛力巨大，其能夠給予患者強大的T細胞來幫助有效抵禦機體癌症的進展。

研究者表示，目前相關的免疫療法試驗只在幾個主要的癌症研究中心進行，目前首個用於治療一系列血液癌症的CAR-T細胞療法將於今年晚些時候開始使用，FDA已經開始對賓夕法尼亞大學研究人員所開發的一個版本的療法進行評估（授權給了諾華公司），同時還對美國國立癌症研究所開發的一種療法也正在評估（授權給了凱特製葯公司）。達納-法伯癌症研究所的研究人員Nick Haining說道，在治療惡性血液癌症上，CAR-T療法好像是提前已經準備好了似的。

如今科學家們開始進行下一步研究，當然這或許也是一項更為嚴峻的測試，即促進T細胞使其靶向作用多種類型的癌症，諸如肺癌、乳腺癌和腦癌等實體瘤；每年在美國大約會有60萬名癌症患者死亡，包括4.5萬名白血病和淋巴瘤患者。研究者認為，目前很多患者都急需新型的免疫療法，然而在每一項測試背後都存在著巨大的挑戰，當然科學家們也一直在深入研究來闡明一些活性癌症藥物到底是如何對某些人起作用的。

醫生們必須學會如何控制過度刺激機體免疫系統所誘發的潛在的危及生命的副作用，同時也應當關心因腦腫脹而發生的部分患者死亡，為此朱諾治療公司（Juno Therapeutics）叫停了CAR-T療法，而且最近凱特製葯也報告了一例患者死亡的情況。在西雅圖，弗雷德哈欽森癌症研究中心對現在目前正在進行的研究進行了深入的觀察分析，旨在解決所遇到的問題；在一個近期開放的免疫療法診所中，科學家們正在將實驗室中新設計的T細胞注射到患者中，並且觀察新型療法的療效。研究者Philip Greenberg博士表示，我們通常能夠製造出發揮並不是天生所具有功能的細胞，當然我們的想像力可以變得更加「狂野」以便讓細胞能夠更好地發揮作用。

遺傳工程化修飾的細胞

研究人員一直在嘗試對細胞進行基因工程化修飾，他們的目標就是利用人工受體來武裝T細胞，這種特殊的追蹤系統則能夠更加精準地幫助鑒別癌細胞的特殊標誌物（抗原），對於很多白血病和淋巴瘤而言，癌細胞表面都存在一種名為CD19的抗原。每個研究小組都有自己的「秘方」，但一般而言，科學家們會利用攜帶遺傳指令的失活病毒來感染T細胞，從而使得細胞能夠表達出嵌合抗原受體（CAR），CAR就會同靶向癌細胞相結合來促進對癌細胞的攻擊作用。

如今數百萬個拷貝的工程化細胞都正在培養，研究者們也正在嚴密地對這些細胞進行監控來使得這些細胞能夠更好地為患者「服務」；如果能夠發揮作用，這些細胞將會在機體中大量繁殖，如果無法發揮作用，醫生們將會把血液和其它樣本返回到研究者那裡，並且讓他們搞清楚其中發生了哪些問題。

臨床數據如何？

此前在美國進行的早期小型臨床試驗中，在將CAR-T療法作為最後治療手段的患者中，60%至90%的患者都發現其機體中的癌症開始快速消退，有些甚至已經檢測不到了；上周，來自中國的研究人員報道了類似的研究結果，33%至35%的多發性骨髓瘤患者在兩個月的治療後發現癌症得到了一定程度的緩解。

截止到目前為止，研究人員並未對大量患者進行研究來明確這種疾病環節效應能夠持續多久，近來一項綜述性文章報道，大約有一半的白血病和淋巴瘤患者的疾病出現了複發的狀況。當然也有長期的倖存者，2010年，白血病患者Doug Olson接受了賓夕法尼亞大學的CAR-T療法來進行治療，研究者坦言之，這種療法在小鼠機體中能夠發揮作用，但他們並不清楚是否相同的療法能夠在該名患者機體中發揮作用。如今患者Olson70歲了，在白血病和淋巴瘤協會年會上，他表示，如今治療已經過去7年了，我還有幸坐在這裡，我認為這種療法是能夠發揮作用的。

2014年，患者Bannick接受了弗雷德哈欽森癌症研究中心相關治療，儘管在治療過程中出現了一些副作用，但他表示，CAR-T療法給了他第二次生命。

可怕的副作用

Shefveland表示，機體出現的副作用越大，就表明這種療法正在發揮作用，隨著CAR-T療法對癌症不斷發起攻擊，一種稱之為細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）的免疫過度反應就會誘發機體出現高燒、血壓急劇下降，甚至會出現嚴重的器官損傷，某些患者還會經歷意識錯亂、幻覺或其它神經性癥狀。

療法的目的就是在不關閉對癌症攻擊的前提下來盡量平衡上述副作用；來自美國癌症協會的研究人員Len Lichtenfeld目前正在觀望CAR-T療法的進展情況，他認為，更重要的是，我們應當學會如何利用CAR-T療法來幫助改善癌症患者的病情。

抵禦實體瘤或許非常困難

CAR-T療法往往會誘發間接的傷害，其在殺滅癌變細胞的同時還會殺滅一些健康的白細胞（B細胞），因為這些細胞擁有相同的標記物，因此，尋找合適的靶點來殺滅實體瘤但並不損傷健康的器官組織或許非常困難且複雜。Riddell解釋道，沒有正常的B細胞我們能夠生存，但如果沒有肺臟的話我們必死無疑；早期抵禦實體瘤的研究已經開始，其主要靶向作用不同的抗原，利用研究者Riddell實驗室的顯微鏡獲取的延時照片就能夠表明，這些新型的CAR-T細胞能夠慢慢摧毀惡性乳腺癌細胞，同時不斷釋放毒性化合物直至腫瘤細胞死亡。

當然，CAR-T療法並不是唯一的方法，研究人員如今還在嘗試靶向作用腫瘤細胞內部的一些特殊標誌物，而不是表面的標誌物，甚至是無法在健康組織中形成的特殊基因突變。國立癌症研究所的研究人員Rosenberg說道，誘發癌症的突變很有可能就是癌症最為薄弱的環節。如今研究人員開始將CAR-Ts療法同其它古老免疫療法藥物相結合，他們希望能夠利用聯合療法來有效克服腫瘤的防禦機制。

患者如何獲得首個CAR-T療法？

如果FDA能夠批准諾華和凱特製葯開發的CAR-T療法，那麼白血病和淋巴瘤患者或許就能夠開始利用新型療法進行治療了，患者的T細胞將會被運輸到公司的「工廠」中，工程化操作後再被輸入到機體中，慢慢地，很多醫院也都會開始提供這種新型療法了。

由於僅有部分患者有資格獲取首個藥物來進行治療，而其它患者則還會繼續尋找CAR-T臨床試驗研究來嘗試這種療法所帶來的幫助，目前研究人員所開發的CAR-T療法有21種。最後患者Shefveland表示，未來CAR-T療法對於癌症患者而言或許是一種新的希望。（生物谷Bioon.com）

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