腦小血管病的神經心理與影像評估

撰寫汪凱（ 中華醫學會神經病學分會神經心理學組組長安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科 ）

編輯 劉浩生

2008年的「世界卒中日」提出了「小卒中，大問題」的主題概念，因為小卒中（也被稱為亞臨床腦卒中、無癥狀腦卒中）是導致大卒中、其他血管事件及痴呆的重要因素，而腦小血管病（CSVD）又是小卒中導致認知損害的病理基礎，所以CSVD成為近十年來備受關注的血管病研究領域。2016年的國際卒中大會再次關注無癥狀性腦卒中在神經科臨床和科研中的重要意義。實際上，所謂的「無癥狀性腦卒中」並不是真的「無癥狀」，其常常影響患者的認知、情緒，發生率是臨床卒中的5倍。另外，阿爾茨海默病（AD）的發生也會有血管性因素參與，約80%中重度AD伴發小血管病。已有的前瞻性研究也表明,血管因素可以與神經變性病理改變產生協同作用，增加認知減退和痴呆發生風險。因此，我們要積極識別和治療認知障礙的血管因素，小血管病作為其中重要部分應得到重視，在此基礎上如何綜合管理小血管病及血管性認知功能障礙（VCI）與AD的相同危險因素（如高血壓、糖尿病等），顯得越發重要。

CSVD的特徵

CSVD泛指腦小血管的各種病變所導致的疾病。不同於大血管病變，CSVD由於受累血管多為小的穿支動脈和小動脈，疾病特徵常表現為隱匿起病、緩慢發展。總的來說，CSVD的特徵可概括為：受累血管不同、臨床表現多樣、疾病負擔重。

具體來說，臨床上CSVD主要有三大表現：卒中癥狀、認知情感癥狀和總體功能障礙（排尿排便障礙、步態障礙）。但由於CSVD早期運動癥狀改變輕微而經常被臨床醫師忽視改變；既往以卒中事件發生或卒中後的功能障礙作為終點的腦血管病臨床研究，多數情況下也忽視了對CSVD的關注。近年來，隨著神經血管單元概念的提出，作為其組成的基本單位，小血管被認為對腦功能的維持起著重要作用，尤其是在認知方面。

在當前大血管病變的缺血性卒中研究熱潮下，開展CSVD相關研究顯得尤為重要，主要體現在：（1）國內外的流行病學調查發現CSVD占臨床卒中的25%~50%，且隨著社會人口老齡化和影像學技術的革新，CSVD具有廣泛的患者群體；（2）CSVD是VCI的重要亞型，也是臨床上導致血管性痴呆的最常見原因。《中國血管性認知障礙診治指南（2011版）》重點強調了CSVD（皮質下腔梗和白質腦病）在VCI機制分型中的重要性。

CSVD認知研究的重要性

近些年，隨著LADIS、RUNDMC和SPS3這三大經典研究的開展，越來越多的研究證據奠定了認知研究在CSVD臨床研究中的核心地位。相比之下，國內血管病研究重點多集中於運動癥狀，而在認知等非運動癥狀的研究證據顯得尤為匱乏。認知障礙作為CSVD的重要臨床內表型應該得到重視。

2001年開展的LADIS研究是一項歐洲多中心前瞻性觀察性研究，主要納入腦白質疏鬆症患者（Fazekas任何分級），該研究主要發現腦白質高信號（WMH）是老年人群致殘的獨立危險因素，並提供適合多中心WHM患者研究的成套神經心理評估量表。2006年開展的RUNDMC研究是一項荷蘭醫院單中心的CSVD隊列研究，該項研究相比之前的研究將認知障礙作為主要的觀察終點事件，其主要貢獻在於：（1）明確CSVD與震顫麻痹發生的相關性；（2）全面詮釋CSVD的入組標準和影像學參數；（3）強調彌散張量成像(DTI)和腦功能磁共振成像(fMRI)技術在CSVD認知研究中的重要性。2011年開展的SPS3研究是一項多中心隨機對照測驗研究，研究本身重點關注癥狀性腔梗的雙抗治療（雙抗不利）和降壓幅度（強化降壓稍顯獲益）。SPS3研究在認知領域重點解析了癥狀性皮層下腔梗患者的認知動態變化進程。總體來說，RUNDMC和SPS3研究詳細描述了CSVD臨床研究中的入組診斷思路，為後續研究奠定了良好的基礎。

總結既往CSVD相關研究可以發現，現階段CSVD認知研究主要包括兩大思路：（1）重點剖析不同CSVD影像病灶與認知情感的相關性；（2）腦澱粉樣病和遺傳性CSVD的認知研究。就前者來說，臨床老年人群常見的多發性皮層下腔梗、WMH和微出血均可顯著增加痴呆以及認知障礙的發生風險。近些年被較多關注的微梗死和擴大血管周圍間隙也被發現與單項認知功能受損和痴呆發生密切相關；遺傳性CSVD作為較為單純的CSVD發病模型在認知研究領域起到了非常大的作用。總體來說，無論是散發性還是遺傳性CSVD，其主要的認知受損主要體現在注意力、信息加工處理速度和執行功能等認知領域。究其原因，可能與其病灶破壞前額葉-皮質下環路有關。認知神經科學的長足發展，不僅使得我們可以通過傳統神經心理學評估量表系統地描述注意力、記憶力及情緒等基本認知功能，還可以進一步利用基於高時間解析度的計算機實驗範式和方法，如認知神經科學中的事件相關電位（ERP）技術等，對高級認知進行定量化研究，這無疑是CSVD認知領域今後較為重要的發展方向。

CSVD的影像學評估

CSVD影像學評估研究主要體現兩部分：不同影像學表現分型研究和多模式成像技術研究。根據2013年國際血管改變神經影像標準報告小組發表的CSVD研究影像診斷標準並結合2015年《中國腦小血管病診治共識》，CSVD主要影像學特徵包括近期皮層下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。其中近期皮層下小梗死、腔隙、腦白質高信號是目前國內外CSVD臨床研究的主要影像學入組標準。在此基礎上，多模式成像技術的運用將CSVD認知研究帶到了新的層次。研究者可以從腦區形態學研究（利用基於體素的形態學測量方法測量皮層厚度、病灶容積）、白質纖維連接研究（基於DTI的感興趣區域分析、纖維束示蹤的空間統計學分析和體素分析、基於Graph理論的全腦網路連接）和腦網路功能連接（靜息態fMRI）等多個水平進行不同腦區形態和全腦網路結構-功能連接與認知功能的相關性分析，明確CSVD患者不同認知功能受損可能的腦機制。基於腦影像學的環路功能研究可以從上游機制層面進一步豐富對CSVD臨床內表型的剖析和發生機制的理解。

國內的CSVD研究

目前國內CSVD研究，尤其在認知層面基礎稍顯薄弱，缺乏統一規範的定量化評估方案。因此在科技部國家重點研發計劃項目的資助下，筆者團隊開展了CSVD多維度認知神經心理學研究，以及神經影像學和遺傳學多種技術聯合應用探索CSVD認知障礙的神經機制的研究。具體包括：（1）制定詳細明確的CSVD入組診斷標準，聯合國內多家單位開展合作，建立國內CSVD人群隊列；（2）建立多維度臨床認知評估體系，系統評估和明確CSVD患者的認知功能特徵；（3）利用DTI和fMRI技術進行腦環路結構和功能連接研究，探索和明確CSVD患者執行功能、注意力相關的神經環路受損特徵；（4）積極收集CSVD的生物學標本，通過候選基因分析、全基因組關聯分析探索可能的遺傳學發病基礎。

【摘自中華醫學信息導報2017年第12期】

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