BIM缺失多態性：AZD9291耐葯的另一種機制如何克服？

AZD9291（奧希替尼、泰瑞沙，本文後面都以泰瑞沙簡稱）是非小細胞肺腺癌的第三代靶向藥物，關於這個藥物耐葯以後的解決思路困擾著大家，如何去更好地解決泰瑞沙的耐葯問題。如用兵打仗一樣，我們首先需要明確的是究竟是什麼導致了泰瑞沙的耐葯，才有可能採取相應的對策。因此不管是二代基因測序、數字PCR、重新病理活檢等等，都是希望去探明究竟是什麼導致了泰瑞沙的耐葯。

癌度之前的文章給大家介紹了EGFR基因的C797S突變位點是一個泰瑞沙的耐葯原因，如果C797S和T790M是在不同的染色體上（反式構型）則使用一代和三代藥物聯合，如果這兩個突變位點在同一條染色體上（順式構型）則無葯可用。

但是導致泰瑞沙耐葯的機制並不是C797S一種，本篇文章癌度將會為大家分析另外一種耐葯的機制BIM的缺失多態性，以及這種耐葯問題如何克服的研究數據。

非小細胞肺癌中，BIM缺失多態性導致腫瘤細胞對EGFR的靶向藥物耐葯，如吉非替尼、厄洛替尼。但是否BIM缺失多態性會導致第三代靶向藥物泰瑞沙（AZD9291）耐葯呢，假如確實BIM缺失多態性導致了泰瑞沙的耐葯，使用什麼方式去克服呢？在本文，癌度帶大家一步步地了解。

名詞解釋

泰瑞沙：奧希替尼、AZD9291是非小細胞肺腺癌中EGFR靶點的第三代靶向藥物，克服EGFR基因的T790M突變導致的對吉非替尼、厄洛替尼的耐葯問題。

BIM缺失多態性：BIM是BCL-2（B淋巴細胞瘤-2）樣蛋白11，可激活細胞中的程序性細胞死亡（也被稱為凋亡通路）。有數據統計表明12.8%的亞洲人存在BIM缺失。研究表明BIM缺失是亞洲患者使用EGFR TKI更短PFS（無進展生存期）的一個獨立預測因素，BIM缺失的患者PFS為4.6個月，野生型的患者為8.6個月。

PC-9細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系沒有BIM缺失。

PC-3細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系是雜合型的BIM缺失，也就是兩份基因拷貝，一份是缺失突變的。

PC-9BIMi2-/-細胞：攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌細胞系，該細胞系純合性BIM缺失。兩份基因拷貝全部是BIM缺失的。

圖1：BIM缺失的肺癌細胞系對EGFR靶向藥物耐葯

如上圖1所示，在肺癌的細胞里，存在BIM缺失的細胞系，不管是PC-3和PC-9 BIMi2-/-都對EGFR的靶向藥物耐葯。即一代的吉非替尼、二代的阿法替尼和三代的泰瑞沙（奧希替尼、azd9291），在存在BIM的癌細胞系裡，都不能有效地促進癌細胞凋亡了，實際臨床的表現就是耐葯。而對照PC-9細胞系裡使用靶向藥物，癌細胞的凋亡比例很大（圖1的黑色柱狀圖）。

在動物模型的體內試驗里，我們可以看到如果奧希替尼和伏立諾他聯合可以解決BIM缺失導致的奧希替尼耐葯。

圖2：動物體內試驗，奧希替尼替尼和伏立諾他聯合使用克服BIM導致的耐葯

如圖2所示，對於不存在BIM缺失的PC-9肺癌細胞接種的老鼠模型，奧希替尼可以將腫瘤縮小。對於存在BIM缺失的PC-9 BIMi2-/-接種的老鼠模型，這個時候單獨使用奧希替尼不能讓腫瘤病灶縮小（右圖的藍色柱狀圖），單獨使用伏立諾他也是不行的。如果將奧希替尼和伏立諾他兩種藥物聯合，則可以將腫瘤縮小（圖2紅色方框內的黃色柱狀圖）。

這是一篇不長的研究，給我們展示了azd9291的另外一種可能的耐葯機制，因為當泰瑞沙（AZD9291）耐葯後，耐葯的原因是多個方面的。有可能是C797S突變，有可能是MET擴增，還有可能是下游的KRAS基因激活突變等等。

還有一小部分可能是出現了分型轉化，今天的文章癌度給大家介紹了BIM缺失，這是EGFR第一代靶向藥物的耐葯機制，其也可能會導致第三代EGFR的靶向藥物泰瑞沙耐葯。但是BIM耐葯的問題，可以通過第三代靶向藥物奧希替尼和伏立諾他（組蛋白去乙醯化酶抑制劑）聯合來克服。

本篇研究是研究性質的論文，試驗是在細胞學、動物試驗里進行的，因此沒有通過嚴格的臨床試驗證明泰瑞沙和伏立諾他聯合，可以解決BIM缺失多態性導致的奧希替尼耐葯，這並不能構成治療依據，但是卻為泰瑞沙耐葯的患者提供了一線思路。

建議泰瑞沙耐葯的患者在明確耐葯原因時，也就是在做基因檢測時，使用新發的耐葯後長出的組織樣本，著重諮詢一下基因檢測公司是否可以包含BIM缺失這個項目，因為不是所有的泰瑞沙耐葯都是C797S的問題，具體究竟是那種耐葯原因導致的問題，只有明確到了，才有後續的解決方案，如尋找入組這兩種藥物組合的臨床試驗等。

編者：翱宇

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