專題筆談│膿毒症抗生素治療策略

摘要

合理選擇使用抗生素仍是降低膿毒症病死率的關鍵措施。根據流行病學、患兒年齡、感染部位、感染地點等判斷可能的病原，進行初始經驗治療，並根據病原培養結果進行針對性治療是膿毒症治療的基礎。治療中還要根據葯代動力學/藥效動力學優化抗生素使用效率，並注意藥物不良反應，同時注意其他綜合性治療措施，抗微生物治療療效不佳時要注意重新評估診斷是否正確。

關鍵詞

膿毒症；抗微生物製劑；兒童

中圖分類號：Ｒ72文獻標誌碼：A

作者單位：中國醫科大學附屬盛京醫院PICU，遼寧 瀋陽 110004

電子信箱：zhliu258@hotmail.com

膿毒症和膿毒性休克仍然是導致死亡的重要原因， 全球每年患膿毒症的患者超過數百萬， 而死亡人數超過患病人數的1/4。膿毒症仍是嬰幼兒及兒童的首位死因， 據估算， 每年約有160萬兒童死於膿毒症。雖然近20多年來對膿毒症本質有了更深入的了解，但關於膿毒症的研究進展尚未非常有效地應用於臨床，目前關於膿毒症治療的臨床試驗多歸於失敗，至今並未找到所謂的「魔彈」。因此，膿毒症的治療仍採用以抗生素及綜合支持治療為主的策略［1-2］，及時合理的抗生素運用仍是膿毒症的關鍵性基礎性治療，並能顯著改善預後。

1 抗生素在膿毒症治療中的地位

新的膿毒症定義為感染引起機體失調的反應導致危及生命的器官功能衰竭［3］。膿毒症實際上是機體對外來病原侵襲的一種反應，沒有感染就不可能有膿毒症；反之，沒有機體針對病原入侵的反應，也同樣沒有膿毒症［4］。病原微生物侵入機體後啟動機體固有的包括免疫反應在內的多系統反應，激活多個系統和器官、組織的防禦反應，臨床上可表現為全身性感染綜合征。這些系統的激活及其各系統之間複雜的「網路對話」，在防止感染的擴散、消滅病原方面有積極的意義；而另一方面，過度且持續的機體反應又是導致機體反應失控失調、進而引起組織器官損害的重要因素。過度的機體反應導致的細胞因子及炎症介質的消耗及各器官功能儲備的消耗也會使機體處於免疫麻痹狀態，同樣增加了患兒對各種感染的易感性，這也是導致再次感染甚至死亡的重要原因。持續存在的病原微生物、毒素及持續的失控機體反應是導致膿毒症患兒發生感染性休克、多臟器功能衰竭甚至死亡的主要原因。因此不應僅強調過度的機體反應的危害而忽視病原微生物及毒素持續存在的作用。

近年來，進行了一系列針對機體反應調控的治療，絕大多數都歸於失敗，說明不應只片面地強調機體過度反應在膿毒症發病中的作用，而無視病原微生物的致病作用。實際上重症感染患者中病原的毒力和病原載量是決定預後的主要因素之一（包括病原毒力和載量、機體遺傳易感性及免疫狀態和反應、治療的合理性等）。所以以現有的對膿毒症的理解和研究水平，應在循證醫學指導下進行綜合性治療，才能一定程度上降低病死率。任何企圖找到萬能的「魔彈」的想法在目前都是不現實的［5-6］。而在綜合治療中，及時給予合理的抗生素治療和清除病灶至關重要，這是膿毒症治療的基礎。根據流行病學調查，絕大多數膿毒症由細菌感染引起，因此早期合理使用抗生素是降低病死率、阻止病情進展的關鍵環節［7］。雖然抗生素在膿毒症甚至膿毒性休克階段的作用有限，但即便如此，感染的控制仍然是搶救是否成功的基本保證，如果感染不能控制，再有效的臟器功能支持也無濟於事［7-8］。因此，消除病原仍然是今後膿毒症治療策略的一個重要方面，國際膿毒症、膿毒性休克指南已經更新數版［6，9-10］，但惟一不變的是，作為強推薦的仍是抗生素的早期合理應用。

2 抗生素在膿毒症治療中的合理應用

除了及時使用抗生素對預後關係密切外，使用正確的抗生素（可以有效消滅病原菌的抗生素，葯敏試驗是敏感的或如果培養陰性的情況下，應符合某種病原在一特定環境下的指南推薦用藥等）應該是另一決定預後的關鍵因素。在一項研究中，不正確的使用抗生素使病死率顯著增加（61.9%），遠高於正確使用抗生素的對照組（28.4%）。在另一項回顧性5175例感染性休克的病例研究中，不正確的使用抗生素病死率較對照組增加5倍。因此，初始治療中如果使用了不敏感的抗生素，病死率會顯著增加。通常抗生素的選擇分為經驗性治療（病原不明確時）和針對性治療（病原明確），臨床工作中，絕大多數的初始抗生素治療都是經驗性治療，但這裡的經驗性治療不是個人的經驗，而是建立在流行病學、所在單位細菌流行情況、葯敏及患兒情況綜合分析基礎上所做出的判斷，而且抗生素初始治療需要考慮多方面因素。

2.1流行病學資料病原學檢查及敏感抗生素的選擇是合理使用抗生素的關鍵。流行病學資料很重要，應了解某一國家、某一地區、甚至某一醫院某種疾病的常見病原，掌握細菌對抗生素的敏感性和耐葯情況。在診斷膿毒症後一定要明確病灶或感染的解剖位置（肺部感染、中樞神經系統感染、血行感染、泌尿系統感染、腹腔感染等），同時應確定有無潛在的感染病灶。感染部位的確定有助於判斷感染的病原，如泌尿系統感染、腹腔感染以革蘭陰性菌為主，肺部感染以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，皮膚軟組織感染以球菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌為主，顱內感染以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌等為主。明確院內或院外感染也是判斷病原的重要參考，比如社區獲得性肺炎和院內獲得性肺炎的常見病原不同，細菌耐藥性也不一致，因此，在選擇藥物時的決策也不同。患兒年齡在分析病原時也是重要參考，因為不同的年齡可能感染的病原也不同，以兒童社區獲得性肺炎為例，嬰幼兒通常以病毒為主要病原，細菌則以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主，而年長兒則以肺炎支原體、肺炎衣原體為主，細菌則以肺炎鏈球菌為主，新生兒期以溶血性鏈球菌、大腸埃希菌等為主。值得關注的是，嬰幼兒社區獲得性綠膿桿菌感染臨床並不鮮見，常由於認識程度不夠及抗生素使用未覆蓋綠膿桿菌導致不治［11］，所以，最初的經驗性治療都是根據流行病學資料來選擇抗生素。針對不同部位感染相關學會都會基於上述的循證醫學證據制定出相應的指南。

2.2「重拳出擊」和降階梯策略對膿毒症、膿毒性休克適用「重拳出擊」原則，要求抗菌譜廣覆蓋及聯合應用抗生素，不放過任何可能病原，並且考慮耐葯問題，待病情穩定後，應根據病原學檢查結果進行針對性治療或降階梯治療。目的是在最短時間內控制細菌增殖，減少病原載量，從而減輕機體的反應和損害，同時要防止耐葯菌產生及不良反應發生。但是，絕不可濫用「重拳出擊」策略，濫用廣譜抗生素會導致耐葯菌甚至超級細菌的產生，需引起重視。一旦明確病原應進行針對性治療或降階治療，或改聯合治療為單葯治療。

以下是2016版膿毒症及膿毒性休克治療國際處理指南關於抗生素使用的推薦意見［10］：（1）推薦在識別膿毒症及膿毒性休克1h內儘快靜脈應用抗生素（1B）。（2）推薦對膿毒症或膿毒性休克患者經驗性使用一種或幾種抗生素，廣譜進行聯合治療，以覆蓋所有可能的病原體（包括細菌和可能感染的真菌或病毒）（強推薦，中等證據質量）。（3）推薦一旦確定病原體及葯敏結果和（或）臨床體征充分改善，需將經驗性抗生素治療轉變為窄譜的針對性治療（強推薦，無證據級別）。（4）不推薦對於非感染原因所致的嚴重全身炎症反應（如重症胰腺炎、燒傷）患者持續性全身預防性使用抗菌藥物治療（強推薦，無證據分級）。

2.3宿主的免疫狀態宿主如為免疫妥協患者（如免疫缺陷、糖尿病、腎病，長期使用免疫抑制劑如激素等，化療、器官移植、腫瘤患者等），常易合并機會菌感染，如嚴重細菌感染、真菌感染、病毒感染等，且感染進展迅速，難以控制，所以治療原則與免疫正常人群不同，常需要廣覆蓋，重拳出擊及聯合治療，並且應充分考慮耐葯問題。

2.4抗生素聯合治療臨床聯合用藥主要為了取得藥物的協同作用與覆蓋不同的病原，以提高經驗治療的成功率。如 β 內醯胺類與氨基糖苷類抗生素合用有協同作用，但由於藥物不良反應的限制，氨基糖苷類、喹諾酮類等在兒科被限制使用，導致可供選擇的藥物種類很少，因此目前兒科聯合用藥更多的是為了覆蓋不同的病原，如考慮到年長兒肺炎鏈球菌與肺炎支原體混合感染的發病率較高，常將β內醯胺類與大環內酯類抗生素合用；重症感染時，常將β內醯胺類與萬古黴素、抗真菌類藥物、抗病毒藥等合用；治療某些泛耐葯細菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌類）時也採用聯合用藥，此時的聯合用藥是利用不同種類藥物作用靶點的不同起到協同消滅病原菌的作用。

以下是指南推薦意見［10］。（1）推薦對膿毒性休克患者早期進行針對最可能的細菌病原體的經驗性聯合用藥（至少使用兩種不同種類的抗菌藥物）（弱推薦，低證據質量）。（2）對於多數其他類型的嚴重感染，包括菌血症和不合并休克的膿毒症，不推薦常規持續聯合用藥（弱推薦，低證據質量）。（3）不推薦持續聯合用藥作為中性粒細胞減少的膿毒症和（或）菌血症常規治療（強烈推薦，中等質量證據）。需要指出的是，（2）、（3）項里提到的「聯合用藥」是指2種聯合的抗生素對假定的病原均敏感， 聯合應用僅為增加病原清除效率， 並不排除為覆蓋不同病原的多種藥物聯合應用。（4）如果膿

毒性休克早期採用聯合用藥， 推薦在臨床癥狀有所改善和（或）感染癥狀有所緩解時，在最初的幾天內停止聯合用藥。這適用於靶向（對於培養陽性）和經驗（培養陰性）聯合用藥（強推薦，無證據分級）。

2.5根據葯代動力學或藥效動力學（PK/PD）優化抗生素使用指南推薦對於膿毒症或膿毒性休克患者優化抗菌藥物的給葯策略，需基於公認的PK/PD原理以及每種藥物的特性（強推薦，無證據分級）［10］。推薦理由：早期優化抗菌藥物PK可改善重症感染患者的預後。膿毒症與膿毒性休克患者與普通感染患者相比對最佳抗菌藥物管理策略的影響差異存在統計學意義。這些差異包括肝腎功能障礙的發生率增加、抗菌藥物的分布容積發生改變、血液凈化的應用等，另外不可識別的免疫功能障礙的發生率較高和耐葯菌感染的易感性較高。因此，在膿毒症和膿毒性休克患者，各種抗菌藥物未達到最佳藥物濃度的發生率相對較高，筆者對危重感染患兒萬古黴素血葯濃度進行監測後發現，多數谷濃度＜10 mg/L，這樣可能導致臨床治療失敗［12］。一旦未能快速啟動有效的治療，會增加病死率和其他不良後果，早期關注合適的抗菌藥物劑量對改善上述不良預後至關重要。為獲得最佳預後，不同抗菌藥物需要不同的血漿藥物濃度目標。臨床上，初始劑量未能達到血漿峰值目標與氨基糖苷類抗生素使用失敗有關。同樣，早期萬古黴素的血漿濃度不足［與病原體的最低抑菌濃度（MIC）有關］與嚴重耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染（包括醫院獲得性肺炎）和膿毒性休克臨床治療失敗相關。重症感染臨床治療的成功率與氟喹諾酮類（醫院獲得性肺炎及其他重症感染）和氨基糖苷類抗生素（革蘭陰性菌血症、醫院獲得性肺炎及其他重症感染）較高的峰濃度（相對於病原體的MIC）有關。對於 β 內醯胺類抗菌藥物，更優的臨床和微生物學治療似乎與較長的高於病原體MIC的血漿濃度持續時間有關，特別是在危重患者。根據藥效與葯代動力學，可將抗生素分為濃度依賴和時間依賴性藥物，如多數青黴素類和頭孢類藥物即屬時間依賴性抗生素，要求一日內多次用藥方能取得理想療效，而將一日藥量在較短時間內給予是不合理用藥，療效也不好，還容易產生耐藥性。為延長高於病原體MIC的血漿濃度時間，提高療效，有時把每次的抗生素靜滴時間拉長，如每次延長到3～4 h，可以在一定程度上提高療效［13］。此外，隨著抗生素的大量使用，細菌耐藥性的增加甚至細菌對MIC值的增加，使抗生素的常規劑量療效受到影響，病死率增加，值得關注。如MRSA對萬古黴素的MIC＜1 mg/L療效優於＜2 mg/L，則提示在MIC提高的情況下（儘管是敏感的），要麼提高劑量，要麼考慮換MIC值低的葯，對重症複雜感染尤其要注意該問題［14］。

2.6組織滲透性抗菌藥物應能到達靶部位，如治療肺炎時要求肺組織抗生素濃度高，治療腦炎時應能透過血腦屏障等。選擇藥物時，要結合感染部位選擇能達到靶器官的藥物。

2.7既往抗生素治療對住院患兒抗生素耐葯的影響在選擇抗生素時，抗生素用藥史是重要的參考信息。無論經驗性治療還是針對性治療都要注意細菌耐葯問題，這已經成為膿毒症治療成敗的關鍵環節。銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌常常是耐葯率高、治療最容易失敗的病原［15］，有時需要聯合使用抗生素，以提高治癒率。肺炎鏈球菌耐葯率也有上升的趨勢，需加以注意。如肺炎鏈球菌對大環內酯類耐藥性在我國已接近100%，單用大環內酯類治療肺炎鏈球菌感染有很高的治療失敗率，尤其是2歲以下的嬰幼兒［16］。這裡需要說明的是，不是越貴、抗菌譜越廣的葯就適用於所有的感染，比如碳氫酶烯類藥物是目前公認的「好葯」，但在治療肺炎鏈球菌性社區獲得性肺炎時，未必是最佳的選擇。90 d內使用過抗生素常為考慮是否有耐葯菌感染的重要參考。

2.8不良反應由於兒科患者的特殊性，用藥要考慮可能的不良反應。如氯黴素可能產生灰嬰綜合征及骨髓抑制，一般情況下應避免應用；氨基糖苷類抗生素易產生耳毒、腎毒等不良反應，年幼兒應慎用。原則上已經存在肝腎損害，應盡量避免使用可能有肝腎損害的藥物。

2.9針對性治療是最佳的治療最佳的抗生素治療應在明確病原情況下應用，因此在開始經驗性抗生素治療前應首先進行及時的微生物培養，確定感染源和病原體。這對針對性用藥及經驗性治療後藥物的選擇很重要，也與治療是否成功密切相關。即便初始治療是經驗性治療，在整個治療過程中都不應該忘記查找確切的病原。此外，相當數量的膿毒症患兒找不到病原學證據，但只要臨床上高度懷疑細菌感染也要給予抗生素治療。

2.10治療療程既要有足夠的療程防止複發，又要避免不必要的長療程導致耐葯菌及不良反應出現。以下是指南推薦意見［10］：（1）推薦大多數膿毒症或膿毒性休克相關的嚴重感染的抗生素療程為7～10 d（弱推薦，低證據質量）。（2）推薦對臨床治療反應慢、感染灶無法清除、金黃色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或包括粒細胞減少在內的免疫缺陷患者延長治療療程（弱推薦，低證據質量）。（3）推薦對於某些患者短時程治療療程，尤其經解除感染灶後臨床癥狀迅速改善的腹腔內感染、泌尿系統膿毒症和非複雜性腎盂腎炎（弱推薦，低證據質量）。（4）推薦對膿毒症或膿毒性休克患者，每日評估是否可以行抗生素降階梯治療。（5）推薦監測降鈣素原水平，以縮短膿毒症患者的抗生素治療療程（弱推薦，低證據質量）。（6）推薦監測降鈣素原水平輔助停止初始疑似膿毒症，而之後感染臨床證據有限患者的經驗性抗生素治療（弱推薦，低證據質量）。

2.11注意診斷是否正確抗生素治療效果不佳時應該考慮診斷， 如是否細菌感染， 是否特殊病原感染， 如結核桿菌、 布氏桿菌感染、 真菌感染等， 是否非感染疾病如腫瘤、 風濕等， 另外注意有無潛在病灶。

參考文獻 (略)

（2017-03-15收稿）

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