鐮狀細胞貧血症的基因治療，奇蹟還是炒作？

本文轉載自 生物通

對Alexandria來說，鐮狀細胞貧血症（sickle cell disease）是她一直無法擺脫的痛苦。這種痛苦就像「鎚子在敲打你」。不過，她並非一個人在戰鬥。在美國，超過七萬人身上帶有異常的鐮狀細胞。

血紅蛋白由兩個α亞基和兩個β亞基組成。在鐮狀細胞貧血症中，突變影響了β-珠蛋白，造成了雙重影響。首先，鐵的吸收減少，導致貧血症，而低血紅蛋白也降低了全身的攜氧量。其次，鐮刀形狀也導致血管堵塞，引起極度痛苦和器官損傷。儘管發達國家的患者可以管理癥狀，但在非洲，這種疾病的死亡率高達50-90%。

每個月，Alexandria都必須進行長時間的輸血，以降低卒中風險。唯一的治療方法是幹細胞或骨髓移植，不過，找到匹配的供體又談何容易？幸運的是，這種由單個突變引起的疾病特別適合基因治療。過去幾十年，基因治療一直炒得很熱，那麼進展究竟如何？

最近，一項發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的研究成果引起了轟動。在這項研究中，巴黎Necker兒童醫院的研究人員在Jean-Antoine Ribeil的帶領下，利用基因治療手段來完全治癒了一名患有鐮狀細胞貧血症的男孩。

普遍適用？

為了治療鐮狀細胞病，研究團隊從患者中抽取出骨髓幹細胞，然後利用慢病毒載體來插入β-珠蛋白基因。之後，他們將這些處理過的幹細胞回輸到患者體內，希望骨髓能產生正常的紅細胞。

讓研究人員感到興奮的是，患者開始產生大量的健康血紅蛋白。「患者現在已經15歲了，不再使用之前的藥物，」Necker兒童醫院的首席研究員Marina Cavazzana談到。「他不再有血管堵塞的痛苦，也不需要服用阿片類止痛藥。」

在試驗新的基因治療時，副作用一直是人們擔心的問題。在之前的臨床試驗中，患者曾因基因治療而不幸患上白血病。不過，過去的實驗通常以逆轉錄病毒為載體。這項新研究所使用的慢病毒還沒有致癌的報道，到目前為止，其他研究均表現為安全。

辛辛那提鐮狀細胞計劃的主任Punam Malik認為：「使用慢病毒是推動基因治療取得成功的關鍵。逆轉錄病毒因插入突變和白血病風險而受到重大打擊。慢病毒有不同的整合系統，有助於消除這種風險。」他本人沒有參與這項研究。

不過，他也指出，研究人員曾在學術會議上介紹過，他們治療了幾名患者，只有這名被治癒，而其他結果沒有發表。「當然，第一次成功是大事件，但失敗也應該公布。我覺得這樣更誠實。他們沒有成功的原因也許能夠推動研究發展。」

在《Nature》的評論文章中，Malik討論了為什麼有些基因治療的嘗試失敗了。在一些失敗的病例中，人們移植了較少的幹細胞，這突出了高劑量的重要性。然而，高劑量似乎是不可行的。「高強度治療會引起毒性，對免疫系統造成致命的傷害。這種治療也許能治癒1個人，也許是200個人，但對於不發達國家來說，這只是冰山一角。」

新的希望

如今，基因編輯技術的出現，為基因治療打開了另一扇大門。CRISPR-Cas9技術總是出現在各個雜誌的頭條。這種高度特異的編輯系統能夠利用Cas9酶，剪切和編輯幾乎所有DNA序列。「與隨機整合的慢病毒相比，CRISPR-Cas9帶來了更加局部的編輯，」Malik說。

最近發表在《Science Translational Medicine》上的一篇論文介紹了研究人員如何成功糾正小鼠的鐮狀細胞突變。由加州大學伯克利分校的Jacob Corn領導，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術來糾正幹細胞前體中的致病突變。讓他們興奮的是，糾正後的細胞產生了健康的血紅蛋白。

儘管帶來了希望，但這種技術也可能面臨種種障礙，Corn的研究就遇到了。體外研究表明，缺陷基因的修復率為25%。然而，在使用小鼠模型時，研究人員尷尬地發現，修復率只有5%。

Malik表示：「CRISPR-Cas9面臨的一個主要問題是導入方式。它是基於電穿孔的，而病毒載體之所以流行，正是因為電穿孔技術對幹細胞的毒性非常大。如今，我們正在倒退，因為我們開始採用轉染技術。」

未來之路

儘管基因治療的進展常常被人們稱作是「突破」，甚至是「奇蹟」，但這也許是炒作。畢竟，在最初的研究取得進展之後，人們需要更多的時間、金錢和努力才能取得成功。因此，Malik認為，我們仍面臨許多挑戰。

到目前為止，只有一個人通過治療消除了鐮狀細胞病的癥狀，進一步的臨床試驗還在進行中。「通過減少幹細胞的抽取來降低毒性，是讓全球患者都受益的唯一方法，」Malik談道。

「希望在未來五到十年，有一些毒性更低的治療方案，同時CRISPR-Cas9也進入臨床試驗。如果我有生之年能看到現成的治療方案在門診使用，我將會非常開心，」他說。

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