點擊化學實現藥物臨床前全面評估
大家好，這周我分享的文章是最新發表在Science上的文章「Click chemistry enables preclinical evaluation of targeted epigenetic therapies」。本文通訊作者是葛蘭素史克公司的Paola Grandi和澳大利亞Peter MacCallum Cancer Center的Mark A.Dawson。
新的治療策略的成功與否很大程度取決於臨床前對藥物在細胞中的分子作用機制的了解，其中包括藥物在細胞中的定位，藥物的靶點蛋白以及核靶點蛋白在基因組上的定位等。同時在動物模型中，評估藥物在癌細胞和正常細胞中的不同作用也是非常關鍵。
在這篇文章中，作者關注的是BET bromodomain抑制劑，這類藥物是靶向染色體結合蛋白，因此被稱為是基於表觀遺傳的治療策略。雖然這個藥物在癌症治療中充滿前景，但對於其產生的靈敏性和抗性的原因還並不清楚。
在這篇文章中，作者對BET抑制劑進行改造，合成了一些帶有點擊化學官能團的類似物作為分子探針研究該抑制劑的分子作用機理。作者通過一系列實驗證明改造後的抑制劑依然擁有與原抑制劑類似的作用效果。作者利用Click sequencing的方法來鑒定藥物和染色體的相互作用，作者發現BET抑制劑處理後下調的基因上結合的藥物佔有率更高。
作者通過比較Click-seq和BRD4 ChIP-seq的數據，發現了一些藥物佔有率高的基因位點。作者同時利用基於click反應的蛋白質組學手段分析了該抑制劑具有較高的蛋白靶點選擇性。該分子探針可以通過點擊化學連上一個熒光分子，用於熒光成像和流式檢測等研究。
作者建立了一個急性白血病老鼠模型，作者發現在不同組織區域中的腫瘤細胞里的藥物活性不一樣，同時在活體中正常細胞和噁心細胞里該抑制劑的分布和影響也不同。總之，作者基於點擊化學系統評估了BET的作用靶點和藥物分布，提供了藥物臨床前評估的一套流程。
DOI: 10.1126/science.aal2066
※半胱氨酸泛素化的新功能
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