重啟天然抗生素黃金時代

何為抗生素

抗生素濫用

耐葯菌與抗生素研發的賽跑

天然產物在抗生素研發中的優勢和成果

抗生素研發危機（老牌藥物的傳奇成為難以超越的壁壘，來源單一、重複開發資源浪費收益少等）

抗生素未來發展方向（探索新型抗生素骨架、克服細菌耐葯，尋找抗生素佐劑，以及抑制細菌致病力藥物等）

被忽視的價值窪地-中藥抑菌、拮抗耐葯值得關注

何為抗生素

簡單來說，抗生素（antibiotics）就是由微生物或動植物產生的一類次級代謝產物，可以干擾其他微生物生長來達成自身的生長優勢，臨床用以治療細菌或其他病原菌導致的感染性疾病。抗生素的發現改變了現代醫學的進程，拯救了無數生命。

除了天然來源的抗生素以外，研究者還相繼研發了基於天然母核進行半合成修飾、以及完全化學合成的抗菌藥物，各類抗生素的研發時間參見下圖。

抗生素的分類、適應症和作用機制等內容因篇幅限制，本文就不詳述啦，感興趣的小夥伴可以另尋參考或聯繫客服獲取~

圖1.抗生素開發簡史

抗生素濫用

既然抗生素這麼厲害，那預防性使用、或者啥病都先拿抗生素去試一試豈不妙哉？

而實際上，大多數支氣管炎、普通感冒、病毒性流感、大多數咳嗽咽喉不適等常見疾病均是由病毒感染造成，不應當使用抗生素治療。

超時、超量、不對症使用或未嚴格規範使用抗菌藥物，都屬於抗生素濫用。

簡單舉例，感冒頭疼先吃一吃、不管腹瀉咽炎吃剩啥抗生素下次再試一試、不求最好就選最新最貴……

我國的抗生素濫用情況極為嚴重，近六成兒童的尿液中含有抗生素、地表水中檢測出了68種抗生素。抗生素濫用的危害不勝枚舉（如損傷體內正常菌群，增大肥胖、哮喘等危險因素等），而一個直接後果就是導致了對抗生素耐受的新型細菌出現。

?耐葯賽跑???

有壓迫的地方就有反抗哇~而抗生素過於頻繁和非必要性使用大大加劇了這一進程。

細菌可通過在抗生素的生存壓力環境中發生誘導型突變、進化出耐葯基因，更厲害的是，可以通過交換質粒等方式實現獲得性耐葯，進而實現交叉性多重耐葯（還有這種操作？？）。

常見的細菌耐葯機制見下圖

圖2.細菌耐葯機制

而令人擔憂的是，新型抗生素研發的速度遠遠追不上細菌產生耐藥性的腳步,近五十年來，除了達托黴素, 沒有新的抗生素被發現或合成。

下圖為一些經典抗生素藥物上市及發現其耐藥性菌株的時間。

圖3.耐藥性菌株出現時間

超級耐葯或多重耐葯菌出現後可能無葯可治，面對肺結核等原本可以輕易控制的感染性疾病可能束手無策（耐葯結核桿菌tuberculosis已出現），闌尾炎、剖腹產之類再簡單不過的手術也可能導致感染死亡。

應當如何應對這一難題？ 抗生素未來應當如何發展？

小編這裡藉由一篇新發表在Natural Product Reports雜誌上的題為Opportunities for natural products in 21st century antibiotic discovery的研究文章，與大家探討抗生素研發麵臨哪些危機，以及如何重啟天然抗生素的黃金時代。

天然抗生素

提到抗生素，不得不提到里程碑式的傳奇藥物青黴素，雖然甲氧苄啶等化學合成藥物也取得了較大的成功，但絕大多數抗生素都是從微生物中得到的天然藥物。

天然抗生素優勢

微生物來源的抗生素具有得天獨厚的天然優勢。經過數百萬年的自然選擇進化，可高效高選擇性地與靶標結合，並避開細菌的抵抗。同時天然抗生素可穿透進入細菌，且大多相對毒性較小。

天然抗生素成果

大多數天然抗生素是通過「Waksman platform」被發現的，即以細菌和真菌來源的提取物，在細胞模型中進行抑菌性篩選。這種策略造就了上世紀中期抗生素髮現的黃金時代，也貢獻了很多當今臨床使用的藥物。

據估算，這種模式已獲得了28000個化合物，其中大約200個已應用於臨床。而基於這些天然化合物骨架進行的半合成改良也提供了200-300個藥物，臨床上的天然和半合成抗生素藥物的數量遠高於化學合成抗生素。

抗生素危機

既然潛在的抗生素來源如此豐富，為何當今研發新的抗生素如此困難？

老牌藥物的傳奇成為難以超越的壁壘

基於倫理學考慮，抗生素的臨床試驗通常採用藥物對照而不是安慰劑對照的模式。而因老牌藥物青黴素等具有高效力和極低毒性，一個可治癒嚴重多重耐葯然而具有微弱毒性的新型藥物可能永遠無法獲得批准或投資。

來源單一，重複開發資源浪費收益少

黃金時代的抗生素研發通常從土壤中的放線菌目中篩選，導致了一些化合物被重複分離發現，而分離去重工作耗費了大量的資源且得到的新型化合物越來越少。

隨著大規模的組合化學，以及靶標為導向的基因技術進展，天然產物的研發不再受到重視。

化學合成藥物難以穿透細菌細胞壁

以靶標為導向的化學合成藥物，大多無法穿透細菌細胞壁發揮抑菌作用。

研發方向

為解決抗生素的發展危機，至少要解決以下幾方面的問題

找到新型抗生素骨架，克服細菌耐葯

獲取被遺漏的」神秘成分」

基因組測序發現每個放線菌目類菌株可以產生20-40種次級代謝產物，但大部分並未實現實驗室獲取和分離鑒定。研究者試圖通過調控生長環境、添加化學誘導劑、獲取相關的生物合成基因簇並在其他宿主中表達等方法製備這些神秘成分，並得到了一些新型的化合物，如tetarimycin A。

開發新的天然來源

一些種屬如變形菌門的粘細菌、假單胞菌、伯克氏菌、以及真菌等尚沒有被廣泛研究，而另外一些菌種以往無法實現實驗室培養。隨著培養條件的摸索優化，teixobactin等新型骨架也不斷被發現。

植物來源的化合物通常選擇性稍差，殺傷效力也稍弱，因此相關的研究較少。

改變篩選條件

通過營養限制、壓力等培養條件實現菌種敏感化，以及致死性條件突變，及利用秀麗隱桿線蟲構建抗菌物質體內篩選模型等方法也提供了獲取新先導化合物的機遇。

充分開發現有資源

已有化合物的二次開發

在過去發現的28,000餘種天然抗生物中，99.9%的化合物因有效性、毒性、穩定性等因素止步於研發階段。

如達托黴素，起初因毒性和抗菌譜較窄而被放棄，但如今已研發為高收益的臨床藥物。

但其中的大多數化合物存在無法購買或數據未公開的問題，可能需要多方平台的合作。

結構改造

已知的抗生素母核上一些微小的改動也可能導致有效性和成藥性等方面的巨大改變。

探索非傳統的抗感染策略

探尋抗生素佐劑

尋找本身不具有抗菌活性，但可以增加抗生素作用（增加抗生素的活性，或減少耐藥性）的「抗生素佐劑」也是一種新型的研究方向。

細菌可以生產抗生素，同時也自然可以抵抗其耐藥性。β-內醯胺酶抑制劑克拉維酸、aspergillomarasmine A, 以及抑制利福黴素外排的A301A，都很好地符合了這種設定。

植物成分小檗鹼已被證實可以抑制細菌中使抗生素外排導致的耐藥性，streptazolin可增強巨噬細胞效力。

圖4.抗生素佐劑分類（本身不是抗生素，但可增強抗生素殺傷效力或抑制細菌耐藥性）

尋找抗生素替代品

抗細菌致病力藥物，或生物膜抑制劑，作用於抑制細菌內毒素、分泌系統、粘附、關鍵營養的獲取及其他影響感染或生物膜形成的分子機制，已被研究證實可治療細菌感染。將抗致病力藥物與抗生素聯合短期或中期使用來替代抗生素，或是比較可行的方案。

微生物天然產物如bafilomycin A1及brefeldin A可阻滯真核細胞的囊泡運輸，可作為抗致病力藥物。

植物中已發現可以抑制金黃色葡萄球菌密度感應、及使生物膜對抗生素敏感化的金縷梅單寧，抑制梭狀芽孢桿菌毒素的根皮素，以及抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌致病力的巴西胡椒樹的黃酮和皂苷元等。

圖5.減弱細菌致病力的土壤及植物來源的的天然抗生素

價值窪地-中藥

中藥抑菌作用

實際上，除了作者總結的這些天然抗生素外，中藥，尤其是清熱解毒類中藥中，也不乏諸如魚腥草、金銀花、蒲公英、黃連、艾葉、苦參等等可抑制多種致病菌、治療感染類疾病的得力戰將，且其抑菌功效也得到了現代藥理學研究的證實。

如，實驗證實魚腥草可明顯抑制大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、漢遜氏酵母菌、黑麴黴、青黴、傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎球菌等多種細菌的生長。

中藥的抗感染作用歷經上千年臨床循證，確證有效。且近年來的研究表明, 許多中藥不僅可以抑菌, 而且還具有延緩、消除細菌耐性的作用。

中藥抑制細菌耐藥性

中藥抑制耐葯菌機制包括消除耐葯質粒、抑制β內醯胺酶、抑制細菌生物膜、抑制細菌抗生素外排泵等。已報道的部分可抑制耐藥性的中藥及成分可參見圖4，各成分的抗耐葯機制請參見該參考文獻。

圖4.抗細菌耐葯中藥及成分

（來源：韓飛, 幸仁匯, 陳琳琦,等. 中藥抗細菌耐藥性的研究進展[J]. 中國中藥雜誌, 2016, 41(5):813-817. ）

且中藥作用方式多成分多靶點，細菌難以產生耐藥性。

如小檗鹼可以通過抑制細菌DNA 複製、RNA 轉錄、蛋白質翻譯、干擾多種酶的活性、增加細胞通透性導致質子外泄等多種方式作用於細菌。因此，細菌針對小檗鹼作用靶點的多種突變都能造成致死效應，因此存活菌中不會對小檗鹼產生抗性。

應用價值

部分中藥復方治療耐葯菌感染已應用於臨床，如白虎加人蔘湯治療下呼吸道多重耐葯菌感染、「肺感2方」治療多重耐葯菌肺部感染、盆炎丸治療多重耐葯解脲支原體感染等等。

但對大部分中藥來說，單獨作為抗菌藥物使用可能很難達到有效濃度，因此，可考慮使用中藥聯合抗生素使用，可降低抗生素抑菌濃度，降低或逆轉耐葯。如研究證實，苦參水煎液可顯著增加環丙沙星對銅綠假單胞菌生物膜的抑菌作用。

編者按

新型抗生素的研發路漫漫其修遠兮，吾眾將上下而求索。

解決抗生素危機需要多學科多領域的共同努力，天然產物主導了抗生素研發的黃金時代，雖然沉寂了三十年，但仍有許多待開發的機遇。

且隨著很多科學技術的發展，如今發現、提取、生產、鑒定、調控天然產物的能力也得到了空前的提高。

研究者在尋找開發包括微生物、植物在內的新天然來源、新型骨架、對現有資源的二次開發、以及探尋抗生素替代品的道路上道阻且長，實驗室發現的化合物還需越過很多壁壘才可能走向臨床。但我們仍可相信，天然抗生素將克服耐藥性等問題，解決抗生素危機，重啟抗生素的黃金時代。中藥同時也提供了很多潛在資源。

而同時，或可通過嚴格限制抗生素的處方權、治療前確定致病菌再針對性治療、深入研究給葯濃度時間及聯合用藥等方式對耐藥性的影響，以及建立耐藥性檢測系統等方式，為艱難行軍的抗生素開發爭取更多時間。

參考文獻

Gerard D. Wright. Opportunities for natural products in 21st century antibiotic discovery[J]Natural Product Reports.2017

馬筱玲, 魯懷偉, 張艷. 認識細菌的天然耐葯和獲得性耐葯[J]. 中華檢驗醫學雜誌, 2012, 35(8):762-763.

李睿明, 雷朝霞, LIRui-ming,等. 細菌耐藥性對抗策略——中藥延緩、逆轉細菌耐藥性,治療耐葯細菌感染的研究[J]. 醫學與哲學, 2006, 27(16):45-47.

金建玲, 徐軻, 高培基. 中西藥聯合使用在應對細菌抗藥性方面的優勢[J]. 中醫藥學報, 2011, 39(4):95-98.

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