The BMJ：全身性感染：病理生理及臨床管理（一）臨床綜述2017年第3期

王春耀 譯

杜斌 校

北京協和醫院重症醫學科

摘要

全身性感染(sepsis)、嚴重全身性感染及感染性休克代表了宿主對感染的全身炎症反應逐漸加重的不同階段。全身性感染在老年人、癌症或免疫抑制患者較為常見。全身性感染的最嚴重表現是多器官功能障礙，並可導致慢性危重病狀態，其特徵包括嚴重免疫功能異常和分解代謝。有關全身性感染的發病機制，目前在分子水平、細胞水平，乃至器官水平，均得到了很好的闡明。儘管在血流動力學治療方面還存在很多不確定性，而且部分治療的臨床試驗宣告失敗，但是，針對全身性感染誘發的器官及免疫功能障礙的試驗性治療方法仍不斷湧現。全身性感染的總體預後顯著改善，其原因可能包括對早期診斷和液體復甦的關注、儘早應用有效抗生素，以及危重病患者支持治療的其他進展，如保護性肺通氣策略、更加謹慎輸注血液製品，以及減少醫院獲得性感染的策略等。

前言

從全球來看，全身性感染(sepsis)非常普遍，病死率很高且醫療費用昂貴。儘管對全身性感染的認識由來已久，但直至20世紀末期才提出了臨床診斷標準，其主要原因在於缺乏有效的抗菌藥物及支持治療手段，因而全身性感染患者的存活時間往往較短，即在納入研究或出現器官功能障礙前即已死亡1。隨著治療和臨床預後的改善，臨床醫生以及負責臨床試驗的研究人員亟需更為精確的全身性感染定義。在90年代初期，美國胸科醫師學院與重症醫學會(SCCM)發布了共識聲明，根據臨床與實驗室的異常發現，對全身炎症反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、全身性感染、嚴重全身性感染及感染性休克進行了定義（圖1）2-3，著重強調了從急性炎症反應到器官功能障礙的連續過程。這一定義在2001年進行了少許修訂4，為過去1/4個世紀全身性感染領域研究奠定了基礎，並推動了臨床診斷、治療以及臨床試驗設計的進步。儘管如此，SIRS診斷標準的敏感性和特異性飽受爭議5-6，而且，將SIRS、全身性感染、嚴重全身性感染與感染性休克作為一個連續過程而非獨立的臨床疾病，這一觀點也存在爭論7。2016年2月，歐洲危重病醫學會和SCCM發布了全身性感染新的共識定義以及相關臨床診斷標準（圖1；全身性感染-33）。其中最為主要的改變包括：

圖1全身性感染及相關綜合征的既往2及近期修訂後3定義

刪除了SIRS及嚴重全身性感染的定義

將全身性感染定義為針對感染的宿主反應失調所引起的危及生命的器官功能障礙

將器官功能障礙定義為基線序貫器官衰竭評分(sequential organ failureassessment, SOFA)的變化

將感染性休克定義為全身性感染的一種亞型，合併嚴重的循環、細胞或代謝異常，從而使病死率顯著增加。

有關全身性感染機制研究的新進展尚未轉化成為特異性藥物治療。然而，儘管全身性感染的發病率和嚴重程度呈增高趨勢，但病死率卻逐漸降低。本綜述針對重症及相關領域的專業人士，重點回顧過去35年來關於全身性感染流行病學、危險因素、微生物學、發病機制及治療方面的相關文獻。

流行病學

在過去的40年間，嚴重全身性感染的發病率顯著升高，部分原因可能與人口老齡化有關。根據美國、歐洲及英國最新的估計，全身性感染的發病率為（0.4~1）/1 000人8-12。值得注意的是，在此期間，全身性感染患者的住院病死率從28%下降至18%9。近期一項採用的資料庫前瞻收集了澳大利亞和紐西蘭2000至2012年間90%以上的重症監護病房（ICU）患者，研究結果再次證實了發病率和病死率的上述趨勢13。在研究期間，採用急性器官功能障礙的客觀指標進行診斷，估計ICU患者中嚴重全身性感染的患病率自7.2%增加到11.1%。與此同時，嚴重全身性感染的住院病死率從35%下降到18%，且對疾病嚴重程度、地理分布、醫院種類與規模進行校正後，這一趨勢仍很明顯。越來越多的高質量流行病學研究提示，嚴重全身性感染的發病率增加，但病死率降低。

全身性感染髮病率和預後的宿主差異

人口學資料

女性中嚴重全身性感染的發病率較低，但病死率的結果卻相互矛盾8-16。導致上述性別差異的原因尚未闡明，可能與性激素影響固有免疫及適應性免疫，並影響心血管系統對細胞因子信號的反應有關17。種族似乎是全身性感染的另一個重要危險因素。美國的有色人種（尤其是非洲裔）的全身性感染髮病率較高（相對危險度1.9）9。而美國部分州的統計數據18，以及新澤西州的一項獨立的詳細分析19，均得到了類似的結果。造成種族差異的可能原因包括獲得及時醫療服務的不平等、免疫接種、貧窮以及合併疾病[包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、糖尿病、慢性腎病及藥物濫用等]18-20。然而，在對上述很多因素進行校正後發現，非洲裔患者感染及器官功能障礙的發病率仍然較高，提示可能有遺傳因素的參與20-22。

老年人更容易發生全身性感染。根據美國500家醫院出院數據進行的一項研究顯示，65歲以上患者僅占出院總人數的12%，但卻佔全身性感染的65%（相對危險度13.1）23。高齡患者罹患基礎疾病的風險增加1倍，但是，多因素分析對基礎疾病、種族、性別、感染來源，以及疾病嚴重程度進行校正後，罹患全身性感染的65歲以上患者的死亡風險增加2.3倍。而且，即使存活的患者出院比例也較低。一項研究對2000年代中期美國退伍軍人醫院中65歲以上嚴重全身性感染患者的長期病死率進行了觀察，研究結果於2014年發表24。研究發現，起病後存活至少90天的患者約為40%，這些患者1年內的病死率為31%，2年病死率為43%，其中以肝硬化或轉移癌患者病死率最高。因此，高齡是全身性感染髮病和死亡的重要危險因素，部分原因可能與基礎疾病有關。人口老齡化趨勢可能是工業化國家全身性感染髮病率升高的主要原因。

免疫功能抑制與腫瘤

抑制固有免疫和適應性免疫的情況也是全身性感染的危險因素。一項法國ICU進行的全身性感染多中心研究估計，免疫功能抑制患者嚴重全身性感染的發病率更高（比值比2.8）25。抑制免疫系統的慢性疾病（如HIV/艾滋病、肝硬化、無脾及自身免疫病）在全身性感染的大樣本流行病學研究中占相當比例8-27。2014年發表的一項觀察性研究對11個法國ICU從1997至2011年間收治的嚴重全身性感染或感染性休克患者進行了總結。研究發現，31%的患者為艾滋病、實體器官移植、中性粒細胞缺乏、不伴中性粒細胞缺乏的實體或血液系統腫瘤、炎症疾病和原發免疫缺陷等引起的免疫功能抑制狀態28。與免疫功能正常的患者相比，艾滋病、中性粒細胞缺乏與腫瘤是28天病死率的獨立危險因素。

由於疾病本身及相關治療的影響，腫瘤患者通常處於免疫功能抑制狀態。根據國際疾病分類代碼-9(ICD-9)對美國6個州的數據進行的一項分析發現，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者發生嚴重全身性感染的相對危險度接近4（16.4/1 000名腫瘤患者），病死率升高52% (38%比25%)，住院日延長3倍29。肺癌及血液系統腫瘤患者預後最差。巴西的一個ICU從2003至2007年間共收治563名合併全身性感染的腫瘤患者。結果表明，嚴重全身性感染患者的6個月病死率為67%30。死亡的主要預測因素包括功能狀態較差（比值比3.6，下同）、腫瘤複發或進展(2.4)、泌尿系以外的其他部位感染(3.3)、呼吸(2.3)或腎臟(2.1)功能異常。與此相似，對1997至2008年間法國41個ICU收治的合併感染性休克的腫瘤患者進行的一項回顧性分析發現，機械通氣(5.5)、腎臟替代治療(1.7)和真菌感染(2.0)是死亡的獨立危險因素31。該研究還發現，合併感染性休克的腫瘤患者，其ICU病死率從1997年的70%大幅下降至2008年的53%，研究同時觀察到，收治患者數量較多的中心，患者預後更佳。

遺傳變異

對於20世紀20年代至40年代期間1 000餘名被收養的丹麥兒童進行的一項標誌性研究發現，如果生物學雙親之一死於感染性疾病，則該被收養者在50歲前死於感染性疾病的風險明顯增加[相對危險度5.8（95%可信區間2.4~13.7），而若養父母之一死於感染性疾病時，相對危險度為0.7（95%可信區間0.1~5.4）]32。儘管該項研究系在抗生素得到廣泛應用之前進行，但其結果仍強烈提示，爆發性感染導致死亡的風險具有部分遺傳性。少數患者罹患先天性免疫功能缺陷可導致固有免疫及適應性免疫反應缺陷，包括模式識別受體、補體、細胞因子和效應細胞33。雖然對全身性感染易感性有關的常見及潛在基因變異進行了深入的研究，但僅發現了少數候選基因。由於全身性感染難以定義，患者間的異質性明顯，因此，開展全身性感染患者的全基因組相關研究較為困難34-36。

Toll樣受體(TLR)4和TLR1的多態性與多種感染的易感性增加相關，包括革蘭陰性菌相關感染性休克37-38、念珠菌血症39-40及侵襲性麴黴菌感染41。有趣的是，TLR4的Asp299Gly多態性對腦型瘧有保護作用。這或許能夠解釋腦型瘧在撒哈拉以南非洲發病率較高的現象22，同時也可能與全身性感染髮病率和嚴重程度的種族差異有關。對近800名比利時ICU患者進行的研究發現，含蛋白質2核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide binding oligomerization domain containing protein 2, NOD2)與Asp299Gly變異對菌血症風險及住院病死率具有相加作用42。北美及澳大利亞27家ICU對520名合併感染性休克的歐洲後裔進行了全基因組相關研究。結果發現，僅有一個單核苷酸多態性與28天病死率增加及器官功能障礙風險增加相關，即SVEP1的C等位基因（在歐洲人群中發生率11%）。這一基因能夠編碼一種細胞黏附分子，這種黏附分子具有的多個結構域能夠與補體、生長因子、整合素和細胞因子等產生相互作用43。此外，近期的一項全基因組相關研究納入了4個隊列共2 500名因肺炎或腹腔感染入住歐洲143個ICU的全身性感染、嚴重全身性感染及感染性休克患者。研究發現，在肺炎患者中，FER基因（Fps/FES相關絡氨酸激酶，一種與白細胞募集相關的細胞質蛋白）的常見變異(20%)伴隨生存率改善44。

可糾正的危險因素

流行病學校正分析顯示，酗酒增加全身性感染及其相關器官衰竭的發生風險及病死率45-46。儘管吸煙是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的危險因素，但吸煙與全身性感染的相關性尚缺乏充分的證據47-48。一項研究對30 000名門診患者進行了為期5年的觀察。研究發現，在此期間共有975名患者發生全身性感染，吸煙與全身性感染髮病率明顯相關（危害比1.9）49。吸煙可導致侵襲性肺炎球菌病的風險增加7倍50，亦可增加肺炎球菌肺炎合併感染性休克的風險（比值比2.1）以及30天病死率（比值比5.0）51-52。吸煙還能增加患者術後感染的風險53-54。2013年的一項薈萃分析發現，維生素D缺乏也會增加全身性感染的風險（相對危險度1.46）55，儘管尚不清楚補充維生素D能否降低上述風險56。最後，疫苗接種可降低某些特異性致病菌（包括流感嗜血桿菌）導致的全身性感染髮病率57。

病因

非感染性病因

SIRS定義也包括那些有全身性感染臨床表現而無明確感染灶的患者（圖1）2。其中大部分患者隨後會出現感染的表現，但仍有部分無菌性炎症反應可發展為休克及多器官功能衰竭。這些情況包括胰腺炎、組織缺血、外傷和手術導致的組織損傷、燒傷、血栓栓塞、血管炎、藥物反應（包括抗精神病葯惡性綜合征）、自身免疫病和腫瘤性疾病（如淋巴瘤和噬血細胞性淋巴組織細胞增多症）。

感染性病因

2007年5月某日進行的EPIC Ⅱ研究入選了來自75個國家1 265個ICU的14 000多名成年患者，研究收集了人口統計學、生理學、細菌學、治療及預後資料58，為全身性感染的感染性病因研究提供了最新證據。在診斷為感染的7 000名患者中，最常見的感染部位為肺(64%)，隨後依次為腹腔(20%)、血行感染(15%)及腎臟或泌尿生殖系統(14%)。約有70%的感染患者微生物學檢查結果陽性，其中47%的患者可分離到革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌佔20%），62%為革蘭陰性菌（20%假單胞菌屬，16%大腸埃希菌），19%為真菌。標準的微生物學技術在細菌培養和鑒定方面的局限性對患病率資料亦有影響。例如，在世界範圍內，肺炎鏈球菌是細菌性肺炎最常見的病因，但臨床標本中卻不能經常分離到59。有趣的是，研究發現某些耐葯菌存在明顯的地域分布差異（圖2），包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistance Staphylococcus aureus, MRSA)及克雷伯菌屬、假單胞菌屬及不動桿菌菌屬。

圖2EPIC II研究中分離的常見微生物（分離株%）58

一些研究小組通過對EPIC Ⅱ數據的進一步分析，得到了有關全身性感染微生物病原學的其他重要信息。在14 000名患者中，99名患者罹患念珠菌血症。與菌血症患者相比，念珠菌血症患者的ICU病死率更高(43%比25%~29%)，住院日更長60。MRSA感染是住院死亡的獨立危險因素，病死率較甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染增加50%61。然而，另一項分析在對協變數進行校正後發現，在MRSA或其他耐葯菌發病率較高的國家，ICU患者的預後並不劣於耐葯菌較少國家的ICU患者62。大約20%的全身性感染患者為腹腔感染，其中64%需急診手術，67%微生物學檢查結果陽性，多為革蘭陰性菌(48%)63。腹腔感染患者的ICU病死率最高(29%)，死亡的獨立預測因素包括血液系統腫瘤、肝硬化、機械通氣及腎臟替代治療。最後，對EPIC Ⅱ中410名肝硬化患者的研究發現，這些患者的感染髮病率較高（腹腔感染最常見），MRSA感染更多見，且住院病死率較高（總體病死率42%比24%，其中感染性休克71%比49%）64。

與EPIC Ⅱ相似，2015年發表了一篇26個國家128個中心參加的一項關於兒童全身性感染時的患病率的研究65。在569名罹患嚴重全身性感染的兒童中（兒科ICU患者患病率8.2%），最常見的原發感染部位為肺(40%)，隨後依次為血流(19%)、腹腔(8%)、中樞神經系統(4%)和泌尿生殖系統(4%)。最嚴重的全身性感染患者微生物學結果為陽性，包括革蘭陰性菌28%、革蘭陽性菌27%、真菌13%（念珠菌12%）及病毒21%。接近75%的患者需機械通氣，45%使用糖皮質激素治療。住院病死率為25%，高於既往估計數值66，與成年患者的近期研究結果接近13。

發病機制

目前，對於全身性感染導致器官損傷的分子水平、細胞水平和器官水平的機制已有較多了解。

器官和組織水平

在全身性感染自局部感染逐步發展到輕度全身炎症，直至感染性休克的進程中，心血管系統發生了ICU醫生熟知的顯著改變。早在肺動脈導管廣泛使用的20世紀80年代67，人們就已經發現，在恢復血管內容量後，大部分全身性感染患者的心輸出量正常或升高，體循環血管阻力降低。儘管此時的急性左室與右室功能障礙可持續超過1周，但心輸出量仍可維持正常，甚至升高68-69。這些患者的乳酸升高對死亡有預測價值70。傳統觀點認為，乳酸升高反映了低灌注引起的組織缺血71，根據這一理論，在過去30年間很多治療策略強調在心輸出量超正常的前提下，提高全身氧輸送72-73。值得注意的是，有關全身性感染誘發高乳酸血症的其他機制（如腎上腺能張力升高導致有氧糖降解）也取得了長足進步74-75。

內皮細胞表面積近1 000 m2，是人體最大的器官之一，在調節血管張力、細胞及營養物質在組織內外的運輸、凝血系統及炎症和抗炎信號平衡等方面發揮重要作用76。在全身性感染時，內皮細胞發生明顯變化，包括白細胞黏附增加、高凝狀態、血管擴張及屏障功能喪失等，從而導致瀰漫性組織水腫77。

微循環的改變包括對局部刺激的反應異常、微血栓及白細胞和紅細胞栓子阻塞微血管腔78-79。瀰漫性組織因子表達、纖維蛋白沉積、抗凝機制異常（包括活化蛋白C）可導致瀰漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，進而加重器官功能障礙，導致出血（由於血小板及凝血因子的消耗），甚至死亡80。

嚴重全身性感染時，內皮細胞的改變伴隨著其他器官屏障功能的異常（圖3）。肺毛細血管通透性增加可導致富含蛋白成分的水腫液在肺間質聚集，一旦全身性感染引起肺泡上皮細胞屏障功能障礙，肺間質內水腫液可進入肺泡內。這些變化可導致通氣血流比例失衡、低氧血症及肺順應性下降，即ARDS81。

圖3肺炎鏈球菌肺炎引起的感染性休克及器官功能衰竭

內皮細胞和上皮細胞屏障同時受到破壞，這一表現不僅局限在肺內，還是引起其他致死性器官功能障礙的主要機制82。在大量細胞因子作用下，腸道上皮細胞通透性明顯升高83。上述改變可啟動細菌異位，腸腔內容物如胰酶活化導致腸道損傷（自體消化）84，全身炎症反應加重導致多器官功能障礙這一惡性循環85。事實上，加拿大一項納入47名危重病患者的前瞻性觀察性研究發現，腸道通透性是多器官功能障礙的獨立預測因素86。在肝臟，全身性感染影響肝細胞對膽紅素的清除（導致膽汁淤滯），還可引起肝臟其他重要功能（如腸道病原脂類的轉運和轉化）的明顯異常87，進一步誘發全身炎症反應。

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)在嚴重全身性感染患者較為常見，且明顯增加死亡風險88。既往觀點認為，感染性AKI的發病機制主要為腎臟灌注減少及瀰漫性腎小管壞死，但是，在全身性感染性患者，尚無證據提示上述機制普遍存在，或已經嚴重到足以解釋腎功能嚴重障礙的程度89-90。事實上，感染性AKI的發病機制似乎更為複雜，可能包括細胞因子及免疫誘導的微血管及腎小管功能障礙91-92。

在嚴重全身性感染患者，神經系統並非單純的受害者，在發病早期是積極的參與者，發揮著重要的抗炎作用。頸動脈體化學感受器、迷走神經傳入支，以及血腦屏障（具有一定通透性的腦區域）對局部或全身炎症因子發生反應，信號傳遞到腦幹神經核，後者通過膽鹼能迷走神經傳出支抑制脾臟、腸道及其他部位的固有免疫細胞的炎性細胞因子生成93。事實上，在全身性感染、缺血再灌注休克、燒傷及胰腺炎的動物模型證實，迷走神經刺激能夠減弱細胞因子信號傳導及內皮細胞損傷94-97。

腦病是嚴重全身性感染患者早期且常見的臨床表現，可表現為輕度注意力異常，直至深度昏迷98。譫妄可通過ICU精神錯亂評估方法(confusion assessment method, CAM)進行評價，在機械通氣患者非常普遍99，同時也是死亡以及長期神經認知障礙的獨立危險因素99-100。腦病可由中樞系統感染直接引起，但更多由影響神經系統功能的各種無菌性反應引發。全身內皮細胞功能障礙可影響血腦屏障功能，導致炎性細胞因子及炎症細胞進入腦內，繼而引起血管周圍水腫、氧化應激反應、白質腦病及瀰漫性神經遞質改變101-102。合併肝腎功能障礙時，毒素可更快進入腦內。此外，凝血功能異常及腦血流自身調節機制的破壞共同導致缺血和出血103。在一項針對23名感染性休克患者的研究發現，屍檢發現腦缺血和出血分別為23例和6例104。

最後，嚴重全身性感染的早期促炎癥狀態往往發展為晚期持續性免疫功能障礙。罹患急性全身性感染的ICU患者屍檢結果顯示，脾臟中CD4+和CD8+細胞數明顯減少，且剩餘的脾臟細胞受到刺激後產生細胞因子的能力也明顯下降105。CD4+細胞缺失主要是細胞凋亡的結果106，可嚴重妨礙患者對感染產生適當的免疫反應107。事實上，多種病毒（包括巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒和人類皰疹病毒6）在急性病的病程中復燃，其中巨細胞病毒血症對於真菌感染及90天病死率具有預測價值108。與此相似，診斷全身性感染後4天出現淋巴細胞缺乏與繼發細菌感染相關，且能夠預測28天及1年的病死率109。因此，在長期遷延的全身性感染持續過程中，逐漸呈現出毒力較小的微生物引發感染的趨勢，這一發現並不意外110。

感染相關器官功能障礙經常通過自身強化機制，使得危重病病情惡化，目前已經闡明的機制包括：

ARDS通常需要機械通氣，而機械通氣本身可進一步加重肺損傷，增強全身炎症反應111

為使患者適應正壓通氣需進行鎮靜，而鎮靜藥物可加重感染相關腦病及譫妄112，導致患者活動減少，分解代謝惡化，以及嚴重的神經肌肉衰弱

腸道屏障功能障礙可導致腸道致病微生物持續移位以及營養狀態惡化

患者常常應用廣譜抗生素，且存在醫院獲得性感染的多種侵入途徑（氣管插管、血管內導管及尿管），免疫功能障礙可使這些患者對耐葯菌和機會致病菌的易感性增加。

這些自身強化過程的綜合效應（圖3）可以解釋嚴重全身性感染的大部分併發症（包括進展為所謂"慢性危重症"113）。目前越來越強調基於循證醫學證據的精細化支持治療，從而改善全身性感染患者的預後。

細胞及分子水平

嚴重感染誘發的分子級聯效應非常複雜，且隨時間變化，並至少部分依賴入侵病原微生物的特殊毒力因子114。本綜述的內容不涉及致病微生物、炎症反應及細胞因子信號傳導的詳細介紹，感興趣讀者可自行參考相關綜述。

在此我們對一些關鍵通路進行了總結。一項研究合成了重組腫瘤壞死因子α（TNF-α，一種曾被稱為惡液質素的多肽），並注入大鼠體內。3小時內大鼠出現呼吸頻數、乳酸酸中毒及致死性休克，病理檢查發現肺、腸道、腎臟、胰腺、腎上腺等多部位缺血和出血115。這些表現與輸注大劑量內毒素後的反應非常相似116，表明巨噬細胞來源的單一炎性細胞因子即可導致感染性休克的臨床表現。同一研究組還報告，在麻醉後的狒狒接受靜脈輸注大腸桿菌前2小時注射抗TNF-α抗體片段，可預防休克及器官功能衰竭117。更為重要的是，如果在輸注細菌前不足2小時使用抗體，則沒有任何治療作用，這可能與TNF-α信號傳導迅速達峰後降低有關。這一發現表明，嚴重感染時細胞因子呈快速變化，也可以部分解釋抗TNF-α藥物治療ICU全身性感染患者中遭遇的失敗118。

炎症信號

固有免疫系統主要包括巨噬細胞、單核細胞、粒細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞，其主要作用包括識別病原相關分子模式（PAMPs；包括細菌、真菌和病毒的成分，如內毒素和β-葡聚糖）和損傷相關分子模式[DAMPs；指宿主細胞損傷後釋放的內源性分子，包括ATP、線粒體DNA和高遷移率族蛋白-1（HMGB1）]。DAMPs和PAMPs通過細胞表面（toll樣受體及C型凝集素受體）或胞漿中（NOD樣受體，RIG-Ⅰ-樣受體）的模式識別受體激活固有免疫及部分上皮細胞，從而啟動Ⅰ型干擾素及促炎性細胞因子如TNF-α、白介素(IL)-1和IL-6的轉錄119-120。部分模式識別受體（多為NOD樣受體）還能夠組裝形成被稱為炎性體的分子複合體，對於強效細胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌起重要作用，並可通過半胱天冬酶(caspase)介導的質膜快速破裂引起細胞凋亡，即高炎症性程序性細胞死亡121。促炎性細胞因子依次發揮下列作用：

增加固有免疫細胞的數量、壽命與激活狀態

增加內皮細胞的黏附分子和趨化因子的表達

誘發大量肝臟急性期蛋白（如補體和纖維蛋白原）的合成

促使中性粒細胞釋放胞外誘捕網(NETs)，即一種網狀促凝物聚集體，包括DNA、抗微生物蛋白及酶，共同形成血小板活化的支架122

促使活化血小板、內皮細胞及白細胞釋放微粒；微粒是從質膜生成的小泡，內含炎症因子、促氧化劑、促凝脂類，以及組織因子、血管生成素-2，vWF因子多聚體等多種蛋白123

上調單核細胞的組織因子表達。釋放到血液中的組織因子與前述釋放的NETs以及微粒共同構成了"免疫血栓"124，可將病原體捕獲在血栓中，進而激活白細胞。

早期損傷路徑

炎性細胞因子反應是一組高度進化的保守體系，可實現對輕度及局部感染的快速控制。然而，如果反應超過一定限度，將導致系統性損傷：

活性氧自由基(ROS)如羥基自由基及一氧化氮等可損傷細胞蛋白、脂質及DNA成分，並可影響線粒體功能

補體激活（尤其是C5a）可進一步促進ROS的生成，增加粒細胞酶釋放，提高內皮細胞通透性及組織因子表達，並可導致腎上腺髓質細胞死亡125

廣泛的免疫血栓形成可導致DIC，繼而影響微循環功能，導致器官損傷，並進一步激活炎症反應路徑。

因此，在分子水平（圖4）和組織水平，全身性感染表現呈自身強化的病理生理過程。

圖4全身性感染涉及的自身強化的病理生理過程。內皮細胞損傷導致單核細胞和粒細胞激活、內皮細胞屏障破壞、免疫血栓形成及瀰漫性血管內凝血

代謝功能障礙

即使在最嚴重的致死性休克及多器官衰竭患者，屍檢結果顯示，在淋巴組織之外，很少出現細胞死亡91。高水平的ROS可損傷線粒體蛋白和DNA，因此，全身性感染患者多伴有線粒體損傷及功能障礙91,126。抗生素對線粒體的毒性作用可能進一步加重已有的損傷，導致ATP水平下降，細胞為避免ATP下降至致死水平而進入類似冬眠的狀態127。全身性感染時，細胞水平的能量消耗普遍降低，這與組織氧分壓的下降相一致，此時很多存活的細胞會降低功能活動，從而可能加重器官功能障礙。這將導致或加重急性腎損傷、心肌細胞抑制、肝功能障礙、腦病、急性肺損傷，並伴有上皮細胞和內皮細胞對蛋白的通透性增加，以及胃腸道屏障功能和轉運功能降低82。

分解代謝是嚴重全身性感染另一個逐漸得到認識的特徵。英國一項納入63名危重病患者的前瞻性研究指出，患者均有肌肉容量的快速明顯減少，多器官功能衰竭患者尤為明顯128。疼痛、糖皮質激素、制動及炎性細胞因子均可導致肌肉組織快速破壞，釋放氨基酸用於糖異生，從而為固有免疫細胞的葡萄糖依賴性增殖提供能量129。值得注意的是，全身性感染和危重病患者特徵性的胰島素敏感性下降以及高血糖與損害嚴重程度相關，這樣能夠保證組織間質的葡萄糖水平（較血糖低30%）足以維持大量免疫反應129。

消除通路

即使在嚴重全身性感染髮病的最初數小時內，代償性抗炎細胞因子通路即已激活。多種白細胞均能產生IL-10，後者可抑制IL-6和γ-干擾素的生成，刺激TNF可溶性受體和IL-1受體拮抗劑的產生，有助於中和TNF-α和IL-1信號120。在亞細胞水平，機體可以通過自噬作用，將病原微生物和受損細胞器及蛋白質包入載體中，並運送至溶酶體進行降解，以此清除DAMPs及PAMPs，從而減少炎性體的激活130。

人們越來越認識到，嚴重感染後炎症反應的消除並非簡單的炎性反應通路逐漸消散的被動過程，而是涉及多種細胞進程及新近發現的分子信號的相互協調的複雜過程。一旦病原微生物被宿主清除，受損細胞及浸潤的白細胞也必須從組織中清除。如果信號傳導情況適宜，這些細胞將發生凋亡並被吞噬（主要通過巨噬細胞），這一過程稱為胞葬作用，可激活抗炎細胞因子（如IL-10及轉化生長因子β）的釋放131。近期所發現的具有生物活性的脂質家族包括脂氧素、消散素、保護素和前消散分子（在胞葬作用過程中也能釋放），這些分子能夠減少ROS，降低內皮細胞通透性，抑制白細胞募集，從而進一步強化巨噬細胞的胞葬作用132。調節性T細胞(Tregs)及髓系抑制細胞在細胞毒細胞的清除及抗炎細胞因子的釋放方面發揮重要作用131。

BMJ 2016;353:i1585 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i1585

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