2016年美國臨床腫瘤學會年會結直腸癌內科治療熱點

2016年美國臨床腫瘤學會年會結直腸癌內科治療熱點

陳海珠 王華慶

腫瘤研究與臨床, 2016,28(09): 577-581

第52屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於2016年6月3日至7日在芝加哥成功舉辦。年會報道了許多有關結直腸癌治療的最新進展，內容精彩紛呈。現將有關結直腸癌內科治療進展簡要介紹如下。

1進展期結直腸癌的術前新輔助化療/放化療

對於局部進展期直腸癌（LARC），以5-氟尿嘧啶（5-Fu）類為基礎的同步放化療（CRT）可以使局部複發風險由10％下降至7%，仍是當前新輔助治療的標準方案。然而該策略未能顯著改善患者的總生存（OS）。STAR-01研究[

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]是一項評估在可切除的LARC患者術前以5-Fu為基礎的放化療中加入奧沙利鉑能否獲益的Ⅲ期隨機研究，本屆ASCO年會上公布了其5年和10年的最終生存結果。該研究共納入739例患者，隨機分為A組：持續5-Fu輸注同步盆腔外照射放療；B組：A組方案加上每周奧沙利鉑。A組和B組的5年和10年OS率分別為77.6％比80.4％和62.3％比67.4 %（P=0.114）；3年和5年無進展生存（PFS）率分別為70.6％比74.2％和66.3％比69.2 % （P=0.238），兩組病理完全緩解（pCR）率均為16 %（P=0.94），然而3級及以上不良反應發生率B組顯著高於A組（24％比8 %，P< 0.000 1）。STAR-01研究沒有達到預期降低30％死亡率的主要研究終點。結果顯示，在術前CRT中加入奧沙利鉑並沒有帶來顯著的生存獲益，這與既往多數類似研究結果一致。回顧其他幾項同樣增加奧沙利鉑的研究，如ACCORD-12[

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]、PETACC-6和NSABP R-04研究均為陰性結果，加入奧沙利鉑會增加急性不良反應，但並不提高pCR率。但德國開展的AIO-04研究[

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]結果顯示每周50 mg/m2的奧沙利鉑可以在5-Fu-CRT基礎上進一步提高pCR率（17％比13%）和3年無病生存（DFS）率（75.9％比71.2%），然而該研究將奧沙利鉑既用於新輔助化療，又用於術後輔助化療，兩組DFS率的差異不能排除來自術後輔助化療中奧沙利鉑的作用。2015年ASCO年會上，由我國中山大學汪建平教授牽頭的FOWARC研究[

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]也顯示，術前mFOLFOX6+R的治療策略相比單純5-Fu/LV+RT可以顯著提高pCR率，該研究的後續生存結果值得期待。

來自法國的FFCD 1102Ⅱ期試驗[

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]評價了FOLFIRINOX（奧沙利鉑＋伊立替康＋左亞葉酸鈣+ 5-Fu）方案作為直腸癌伴有同期肝或其他部位轉移新輔助化療的療效及安全性，結果顯示該方案有效且耐受性好。該研究共入組了65例患者，其中92％伴有同期肝轉移，63％伴有兩個及以上部位轉移。所有患者接受FOLFIRINOX方案新輔助化療，最終疾病局部控制率達94 %（95 %CI86.3%～97.8 %），客觀反應率達86 %，且患者的耐受性良好。

總之，STAR-01和FFCD 1102的研究結果再一次證明，類似單周小劑量奧沙利鉑作為放療增敏劑用於LARC術前治療的問題已經不再需要探討。未來的探索方向在於如何優化奧沙利鉑的使用方式、搭配或使用背景，從而更好地降低腫瘤分期，提高腫瘤治癒性切除率，最終使患者獲得生存獲益。

2結直腸癌術後輔助化療

關於結直腸癌術後輔助化療的研究以往已有很多，包括術後化療指征、化療方案的選擇及化療同靶向治療之間的聯合等方面，數據較為成熟。本屆ASCO年會所報道的相關數據並不多，現主要就3個研究進行介紹。

E5204試驗[

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]旨在評價將貝伐單抗（Bev）加入術後mFOLFOX6方案中能否改善術前接受放化療的Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的OS。入組的355例患者被隨機分入mFOLFOX6方案組（A組）或mFOLFOX6+ Bev方案組（B組）。結果顯示，A組和B組的5年OS率分別為88.3％和83.7 %，差異無統計學意義（P= 0.876）；DFS率分別為71.2％和76.5 %。兩組中，與治療相關3級及以上不良反應發生率分別為68.8％和70.7%。B組因不良反應而中斷或停止治療的患者比例較A組高，分別為32.4％和21.5%，差異有統計學意義（P=0.029）。

Ⅲ期結腸癌（T3~ 4N1~ 2M）是輔助化療的主要適應證，而輔助化療用於Ⅱ期結腸癌的療效尚有爭議。本屆年會上，Kajiwara等[

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]報道了SACURA試驗的結果，該研究是一項在Ⅱ期結腸癌患者中比較手術聯合術後替加氟1年口服化療和單純手術療效及安全性的Ⅲ期試驗。共1 982例接受根治性切除的Ⅱ期患者入組，其中術後觀察組997例，術後口服替加氟組985例。中位隨訪時間為69.5個月。結果顯示，術後觀察組和替加氟組的5年DFS率分別為78.4％和80.2 %（P=0.307）；兩組的5年無複發生存（RFS）率分別為84.6％和87.2 %；5年OS率分別為94.3％和94.5 %。該研究證實術後1年的替加氟口服化療似乎不能使Ⅱ期結腸癌患者獲益。

另一項來自日本的Ⅲ期研究[

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]旨在探討，對於高危Ⅲ期結腸癌術後的患者，替吉奧＋奧沙利鉑（SOX）方案在PFS方面是否優於5-Fu＋左亞葉酸鈣（UFT/LV）方案。本屆ASCO年會上，Miura等[

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]初步報道了其安全性。共932例患者納入安全性分析（UFT/LV組472例，SOX組460例）。UFT/LV組和SOX組總的不良反應發生率分別為91.3％和98.7 %；3級以上不良反應的發生率分別為15.9％和35.7 %，包括粒細胞減少症（1.5％比17.2 %）、血小板減少（0.6％比2.8 %）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（3.0％比0.9%）、噁心（0.8％比2.0%）、腹瀉（8.1％比5.4%）及感覺神經病變（0.2％比4.6 %）等。儘管SOX方案不良反應的發生率較UFT/LV方案稍高，但患者總體耐受性好，與以往報道的FOLFOX或CapeOX方案相似。

3不可手術結直腸癌的化療3.1一線治療

轉移性結直腸癌（mCRC）的標準一線治療包括化療和靶向治療。抗血管生成治療聯合何種化療方案療效更優仍不確定。本屆年會上MAVERICC和STEAM研究試圖回答這個問題。MAVERICC研究[

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]是一項全球隨機開放Ⅱ期臨床試驗，目的是比較在mCRC患者中一線Bev聯合mFOLFOX6或FOLFIRI方案的治療效果，共入組376例患者。值得注意的是，本研究利用了兩個腫瘤生物標誌物ERCC1和血漿血管內皮生長因子A (VEGF-A）分別預測奧沙利鉑單葯以及聯合Bev治療的效果。DNA修復蛋白ERCC1高表達預示著不良預後，可能是對於鉑類化療藥物耐葯的一個標誌物，而VEGF-A是Bev針對的靶點，並預示著含有Bev方案的有效性。結果顯示，mFOLFOX6+Bev組和FOLFIRI+Bev組的中位PFS時間分別為10.1個月和12.6個月（P= 0.056），中位OS時間分別為23.9個月和27.5個月（P=0.086），與以前的研究結果一致。基於ERCC1的表達水平進行亞組分析，在mFOLFOX6+Bev組中，ERCC1高表達組（64例）和低表達組（124例）的中位PFS時間分別為9.9個月和11個月（P=0.744），OS時間分別為22.5、25.5個月（P=0.532），即mFOLFOX6-Bev組中ERCC1表達差異與療效預後無顯著相關性。在FOLFIRI-Bev組中ERCC1高表達與低表達患者的PFS時間分別為11.2個月和12.7個月（P=0.601），OS時間分別為26.5個月和27.9個月（P=0.282），差異也無統計學意義。另外，左半結腸的mCRC患者使用FOLFIRI + Bev方案比mFOLFOX6+Bev方案能獲得更長的中位PFS時間（13.8個月比10.2個月，P=0.040），而在右半結腸的患者中PFS卻沒有差異（11.2個月比10個月，P= 0.494）。該研究提示，在結直腸癌中ERCC1表達並不能預測鉑類藥物的療效；晚期結直腸癌一線治療FOLFOX-Bev與FOLFIRI-Bev方案療效相似，雖然在趨勢上FOLFIRI-Bev更優，但這可能與FOLFIRI-Bev組接受的療程數更多相關。STEAM研究[

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]是一項關於FOLFOXIRI聯合Bev序貫或同步治療對比FOLFOX聯合Bev一線治療晚期mCRC的隨機對照、開放的Ⅱ期臨床研究。研究結果提示，同步FOLFOXIRI+Bev較FOLFOX+Bev方案有效率更高，延長了PFS時間，且提高了肝轉移瘤切除率；序貫FOLFOXIRI+Bev也有同樣的趨勢。既往的TRIBE研究結果也表明FOLFOXIRI + Bev較FOLFIRI+Bev方案顯著改善了PFS和OS。可以看出，STEAM研究的結果與TRIBE研究相似，也支持FOLFOXIRI+Bev可作為選擇性的方案一線治療晚期結直腸癌。

另一方面，標準化療方案與何種靶向治療是RAS (KRAS/NRAS）野生型mCRC的一線治療方案仍存在爭議。其中研究最多的是化療與抗VEGF或抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體的聯合。FIRE-3研究[

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]顯示，與Bev相比，抗EGFR抗體使得KRAS外顯子2野生型mCRC患者的OS顯著獲益，而CALGB 80405研究卻獲得了陰性結果。本屆ASCO年會上，Muro等[

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]報道了PARADIGM研究的初步設計，該研究旨在比較帕木單抗和Bev分別聯合mFOLFOX6方案治療RAS野生型初治mCRC的療效。截至2016年1月該研究已入組98例患者，並按1∶1隨機分為帕木單抗聯合化療組與Bev聯合化療組。首要研究終點為OS，最終結果有望在2020年公布。

3.2二線治療

目前化療聯合Bev或西妥昔單抗二線治療已成為mCRC患者的標準治療。Prodige 18-UNICANCERGI試驗[

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]是一項來自法國的多中心、前瞻性、開放、隨機試驗，主要研究目的是評價應用Bev聯合化療後進展的患者接受化療聯合Bev或西妥昔單抗治療4個月時的PFS率。2010年10月至2015年5月，法國25個地區共133例患者被納入該項研究，分為兩組：一組接受化療（FOLFIRI或mFOLFOX6方案）聯合Bev (A組）或西妥昔單抗（B組）。結果顯示，A組與B組4個月時的PFS率分別為79％和66.7 %（P=0.09）。次要研究終點包括中位PFS時間[7.1個月（A組）比5.6個月（B組），P= 0.06]以及中位OS時間[15.9個月（A組）比10.6個月（B組），P=0.08]。該研究提示在Bev聯合化療治療後進展的KRAS野生型mCRC患者中，繼續應用Bev聯合化療能夠獲得較長的中位PFS和OS，但劣於西妥昔單抗聯合化療，差異具有統計學意義。

WJOG6210G試驗[

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]是另一項探討mCRC患者二線最佳治療方案的研究。該試驗對帕木單抗和Bev分別聯合FOLFIRI方案用於KRAS外顯子2野生型mCRC二線治療的療效進行了比較。首要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS、客觀反應率（ORR）和安全性。結果顯示，帕木單抗組和Bev組的中位OS時間分別為16.2個月和13.4個月，差異無統計學意義（P=0.499）；兩組中位PFS時間分別為6.0個月和5.9個月；ORR分別為46.2％和5.7 %。研究還顯示，對於循環腫瘤DNA （ctDNA）中檢測到有KRAS、NRAS或BRAF任一突變的患者，帕木單抗組的OS顯著劣於Bev組；而對於野生型患者，結果恰好相反。該試驗在某種程度上表明，mCRC患者二線治療的優化可能有賴於基因檢測，尋找可靠的生物標誌物有助於實現精準治療。

3.3維持治療

Ⅲ期CAIRO3研究[

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]在6個周期XELOX+Bev方案誘導治療後，採用卡培他濱＋Bev的維持治療能夠使患者獲益。本屆ASCO年會上，有學者報道了在CAIRO3研究中KRAS狀態的預測價值。結果顯示，與KRAS突變的患者相比，KRAS野生型患者的PFS和OS能夠顯著獲益。該研究提示在KRAS野生型mCRC的一線治療後，Bev聯合氟尿嘧啶類藥物可作為維持治療的一種新模式。研究者透露該研究將進一步分析RAS、BRAF及錯配修復狀態的預測價值，結果令人期待。擴大KRAS基因檢測範圍以及結合BRAF及錯配修復等基因狀況有望篩選出抗VEGF和抗EGFR治療的最適宜人群。

4分子靶向治療

分子靶向治療是本屆年會的熱點內容，涉及靶向藥物治療策略的優化、最佳的維持治療模式、療效預測等。靶向藥物主要包括Bev、西妥昔單抗、阿法替尼、帕木單抗、瑞戈非尼、索拉菲尼以及卡博替尼等。多項研究已經表明，mCRC靶向治療需以不同個體腫瘤的基因分析檢測為基礎。對於KRAS基因突變型患者，一線選擇Bev，進展後繼續Bev聯合二線化療是較為理想的策略。而對於KRAS野生型mCRC患者，西妥昔單抗、帕木單抗等靶向藥物可能使患者受益，但最優的靶向藥物治療順序以及聯合化療方案的選擇仍然有待進一步研究。另一方面，原發病灶位置也可能會預測最佳治療選擇。本屆ASCO年會上，一項CALGB/SWOG80405 （Alliance）分析[

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]顯示，對於KRAS野生型mCRC患者，原發於右半結腸者Bev治療相比西妥昔單抗會帶來更長的生存期（24.5個月比16.4個月）；相反，原發於左半結腸者接受西妥昔單抗治療相比Bev會帶來較長的OS時間（37.5個月比32.1個月）。而對於KRAS突變型mCRC患者，原發部位為右半結腸者佔35 %，左半結腸者佔50 %，儘管原發於左半結腸者比右半結腸者OS時間延長（30.3個月比23.1個月），但是差異並沒有統計學意義。因此，影響靶向藥物治療選擇以及OS的因素有多個，需綜合考慮。

5免疫治療

CheckMate-142試驗[

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]是本屆年會上的一大關注熱點，該試驗在高度微衛星不穩定（MSI-H）和非MSI-H表型的mCRC患者中對nivolumab ± ipilimumab的療效進行了評估。結果顯示，在大多數患者中，nivolumab和nivolumab+ipilimumab方案耐受性良好，並在MSI-H表型mCRC患者中表現出可喜的臨床活性和生存期。毋庸置疑，該研究展現了兩個問題：一是程序性死亡受體1 (PD-1）等免疫檢查點抑製劑在MSI-H表型患者中效果較好，但MSI-H是否是最佳標誌物仍無定論，未來應致力於尋求更多的標誌物，以提高免疫治療療效。二是聯合用藥能否提高PD-1抗體在結直腸癌中的療效。PD-1通路和CTLA-4通路均在T淋巴細胞的功能調節中起重要作用，但作用機制不同，可互補。CheckMate142研究也發現兩者聯合應用可能優於nivolumab單葯，但由於是非隨機對照研究，還無法得出結論。

另一個關注點是來自美國MD Anderson癌症中心的一項研究[

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]。該研究採用PD-1配體（PD-L1）抑製劑atezolizumab聯合MEK抑製劑cobimetinib治療微衛星穩定（MSS）且KRAS突變的mCRC患者。結果顯示ORR達20%，且兩者聯合方案在最大給藥劑量時耐受性良好。這提示我們對於MSS患者，未來更好的治療方式也許是聯合不同作用機制的免疫製劑，從而增強腫瘤的免疫原性，逆轉免疫耐受。關於結直腸癌免疫治療的數據尚不成熟，目前有大量的研究正在進行中，包括如何優化雙免疫檢查點抑制，如何與化療、放療聯合應用，如何與新型靶向藥物聯合應用等都在進行中，期待在不久的將來能夠取得突破性的進展。

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