免疫檢查點抑製劑：一把人類對抗腫瘤的利刃！

原文作者：Charlotte Jago

中文翻譯：魏利軍

一個高速發展而充滿了「重磅炸彈」的領域

免疫檢查點抑製劑療法旨在阻斷癌細胞逃避免疫系統破壞的通路，隨著新產品不斷地進入開發和現有藥品新適應症的獲批上市，該領域的進展持續高速推進，其中最成功的產品通常在獲批後很短的時間內就能達到「重磅炸彈」級別。Opdivo 和 Keytruda 於2014年獲批上市，2016年就成為了「重磅炸彈」（年銷售額突破10億美元），Tecentriq 於2016年獲批，有望在2018年衝擊「重磅炸彈」的門檻，而2017年獲批上市的Imfinzi 和 Bavencio，預計分別在2019年和2021年可成為「重磅炸彈」，我們預測下表中8個免疫檢查點抑製劑在2022年的銷售總額最高可達340億美元(來源: Thomson Reuters I/B/E/S).

Keytruda:首次按基因特徵而不考慮腫瘤部位的適應症獲批

在此開創性的批准以前，抗癌藥的適應症都是基於腫瘤的所在部位，例如肺、胰腺或直腸等。2017年5月FDA首次批准一個新藥用於基因類型為微衛星高度不穩定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的所有實體瘤治療，而擁有這些生物學標記的腫瘤包括直腸癌、子宮內膜癌、胰腺癌和胃腸道癌症。

Keytruda 還在不考慮PD-L1表達的條件下，獲批用於非小細胞肺癌一線治療

2015年10月，Keytruda獲批用於有PD-L1生物標記的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）治療標誌著該產品正式進軍非小細胞肺癌市場，一年以後，獲批拓展用於PD-L1高表達的轉移性非小細胞肺癌一線治療，2017年5月，該產品又進一步獲批拓展至無需考慮PD-L1的表達，與化療聯合用於所有轉移性非小細胞肺癌的一線治療。時至今日，Keytruda是唯一一個獲批的此項療法的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑。

Imfinzi、Keytruda 和 Bavencio 加入 Tecentriq 和 Opdivo 的膀胱癌市場爭奪戰

同樣出現在2017年5月的，還包括三個免疫檢查點抑製劑獲批用於尿路上皮癌，加入了以前兩款獲批該適應症藥物間的市場爭奪戰。Imfinzi獲批用於尿路上皮癌的二線治療，這也是該產品首次獲得批准上市。Keytruda 和 Bavencio 同樣是獲批二線治療，而且Keytruda 在原有的基礎上獲批了一線治療。膀胱癌是美國的第五大癌症，2016年有7.7萬人被新確診為膀胱癌，而尿路上皮癌占確診人數的90%。這些新進入該領域的產品，將與Tecentriq 爭奪膀胱癌市場。而2016年5月獲批的Tecentriq 是FDA 30餘年來首個批准用於該類型膀胱癌治療的藥物，並且於2017年4月，Tecentriq 成為本領域首個獲批一線治療的免疫療法。對於Opdivo，該產品也在2017年2月獲批了二線療法。

Opdivo二線治療肝細胞癌的美國上市申請被受理

此前，Opdivo 已經有多個腫瘤適應症獲批上市銷售，2017年5月，Opdivo二線治療肝細胞癌(HCC)的上市申請又被FDA受理，其審批意見有望在2017年9月揭曉。肝細胞癌是一種極為常見的癌症，全球每年超過70萬人受此病困擾，是致死率第二高的癌症。此外， Opdivo 的肝細胞癌一線療法還在開發中。

Keytruda 用於胃癌、胃食管交界處腺癌的美國上市申請獲受理

Keytruda在2017年二季度獲得的巨大成就不僅是上述療法的獲批，還包括用於胃癌、胃食管交界處腺癌的上市申請獲得受理，而且FDA的審批決定有望在2017年9月公開。在全球範圍內，胃癌是第五大癌症，每年大約有95萬人被診斷為胃癌，每年全球報告的致死人數大約72萬人，是第三大癌症死因。

對於Keytruda而言，並非所有的消息都是好消息—多發性骨髓瘤出現了死亡病例

儘管 Keytruda 已獲得不少令人振奮的消息，但最近並非所有的消息都令人滿意。在2017年6月，在收到 Keytruda 治療組患者死亡更多的報告後，默沙東宣布停止了兩項有關多發性骨髓瘤三期臨床試驗的招募。其中，KEYNOTE-183是一項評估 Keytruda 聯合 Pomalyst (泊馬度胺) 和地塞米松三線治療多發性骨髓瘤的臨床試驗，而 KEYNOTE-185 是一項評估Keytruda 聯合 Revlimid (來那度胺) 和地塞米松一線治療多發性骨髓瘤的臨床試驗。具體情況有待更深層次的數據統計分析公開後進一步觀察。

ASCO 公開了 Opdivo 和 Yervoy 治療間皮瘤的積極性數據

2017年6月初，Opdivo 和 Yervoy 為胸膜間皮瘤治療帶來了希望，胸膜間皮瘤是一種無法治癒的癌症，初始化療複發率達100%，平均預後壽命只有13至15個月。在美國臨床腫瘤協會（ASCO）第53屆會議上公開了一項名為 MAPS2 的二期臨床試數據，該數據顯示二線或三線治療胸膜間皮瘤，Opdivo 治療組的12周疾病控制率為44%，Opdivo 聯合 Yervoy 治療組為50%，而相比之下，此前的各種治療方案，疾病控制率均未超過30%。截止目前，該臨床試驗還在進行中，有望在2018年12月前完成。此外，一項名為CheckMate743，用於評估 Opdivo 聯合 Yervoy 一線治療間皮瘤的三期臨床試驗已經在2016年10月開啟，預計在2021年8月完成。

INCB-24360 喜憂參半的臨床數據在ASCO上公開

今年ASCO會議上，Incyte 公司公開了其 IDO 免疫檢查點抑製劑 INCB-24360 的臨床試驗數據，結果為喜憂參半。儘管該產品對某些類型的實體瘤效果有限，但二線治療非小細胞肺癌是非常有前途的。雖然在一項名為 ECHO-202 的 I/II臨床試驗的數據顯示，INCB-24360聯合Keytruda治療乳腺癌和卵巢癌的收效甚微（目前這些適應症已經停止開發），但是非小細胞肺癌治療的總應答率達35%，在同等條件下相比Keytruda 單葯治療有顯著的改善，並且聯合療法在不考慮PD-L1表達的條件下表現出良好的療效和耐受性。此外，該產品在黑色素瘤和腎細胞癌上也表現出了積極的療效。

這些數據彰顯了PD-1/IDO 抑製劑組合療法取代耐受性較差的 PD-1/CTLA-4 抑製劑組合療法的可能性，而 PD-1/CTLA-4 抑製劑是目前唯一獲批的腫瘤免疫組合療法（即 Opdivo 聯合 Yervoy 用於轉移性黑色素瘤治療）。INCB-24360 聯合 Keytruda 的三期臨床征程於2016年由一項針對黑色素瘤、名為 ECHO-301的臨床試驗而開啟，而且更多的三期臨床試驗正在計劃招募中，如 INCB-24360 聯合 Keytruda 用於非小細胞肺癌的一線治療，膀胱癌的一線、二線治療，腎細胞癌的一線治療和頭頸部鱗狀細胞癌癌的一線治療，以及聯合 Opdivo 用於非小細胞肺癌、頭頸癌的一線治療等。

小結

免疫檢查點抑製劑領域，乃至整個腫瘤免疫治療領域的進展都是極為神速、引人矚目的，而且這些進展都具有巨大的臨床和商業價值。未來幾年的挑戰將是確定最佳的免疫療法類型和組合，以及找到最佳的目標人群接受它。Keytruda 開創性地基於生物標記物類型而非腫瘤部位的獲批，意味著它朝此方向已經邁出堅定的一步，以後其它基於生物標記物類型的獲批也極有可能再次出現。跟我們今天看到的一樣，隨著這一領域的發展與進步，腫瘤免疫治療有望持續不斷地為患者預後提供顯著的改善。

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