第十四次全國白血病·淋巴瘤會議│張會來教授：PD-1/PD-L1信號通路在淋巴瘤中的研究進展

醫脈通導讀

中華醫學會第十四次全國白血病·淋巴瘤學術會議在哈爾濱盛大召開，在淋巴瘤專場上，來自天津醫科大學腫瘤醫院的張會來教授對PD-1/PD-L1信號通路在淋巴瘤中的研究進展進行了精彩報道，醫脈通簡要整理如下：

近年來，腫瘤免疫治療一直是非常熱點的話題，這種療法是通過調動機體的免疫系統,增強抗腫瘤免疫力,從而抑制和殺傷腫瘤細胞。其中最重要的免疫治療突破是程序性死亡因子1受體（anti-PD1）及其他免疫檢查點抗體和嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）。

PD-1/PD-L1信號通路在淋巴瘤中的作用機制

PD-1是一種免疫共抑制分子，亦屬於CD28家族。PD-1主要表達在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞的膜表面。PD-1有2個配體，即PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表達於成熟的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞（DCs）、巨噬細胞等造血細胞及一些非造血細胞，如內皮細胞、胰島細胞、肥大細胞等的膜表面。

機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活。PD-L1與PD-1聯接後，T細胞功能被抑制，不能向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號。 PD-1/PD-L1抑製劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。PD-1和PD-L1的抑製劑在多種腫瘤中療效顯著。

2014年上市以來，美國FDA陸續批准了PD-1的六大適應症，比如：黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、尿路上皮、頭頸部鱗癌等等。

HL

有研究發現，大多數新診斷cHL出現PD-L1/L2基因改變。HL中PD-L1表達上調原因總結如下： 9p24.1基因擴增使PD-L1和PD-L2基因拷貝數增加從而過表達PD-L1和PD-L2； EBV+經典HL通過EBV編碼基因的異常激活而上調PD-L1；AP-1是PD-L1基因中的增強子，AP-1在HL R-S細胞中持續激活，因此可以通過上調PD-L1的啟動子活性過表達PD-L1；CIITA基因重排導致PD-L1表達增加。HL中R-S細胞高表達PD-L1和PD-L2分子，由此推測HL患者可能在使用PD-1抑製劑治療後臨床獲益。

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Nivolumab

Nivolumab是一種完全人源化的IgG4抗PD-1單克隆抗體。在1期研究中，Nivolumab 在治療複發/難治HL患者中顯示出了驚人的療效，ORR為87%，CR為17%，其餘患者病情穩定；24周的PFS為86%。2016年5月17日，基於兩項單臂多中心試驗結果，FDA加速審批了Nivolumab用於cHL已經複發或自體造血幹細胞移植（HSCT）和移植Brentuximab vedotin後疾病進展的治療。另有新研究（Checkmate 205）數據顯示，Nivolumab在廣泛患者亞群中持續獲益。

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Pembrolizumab

Pembrolizumab是另一種新型人源化PD-1單克隆抗體。Ⅰb期臨床研究結果顯示，經ASCT治療失敗或無法接受或拒絕ASCT的複發/難治HL患者接受Pembrolizumab單葯治療24周後，ORR達到66%，CR為21%, PR為45%，並且大多數患者表現出不同程度的療效反應或腫瘤縮小。

B細胞NHL

在體外，PD-1和PD-L1相互作用不僅可調節T細胞，而且可影響其他PD配體細胞信號表達的傳導，如樹突狀細胞和自然殺傷細胞。某研究結果表明，PD-1/PD-L1配體可下調B細胞受體信號通路，該通路對B細胞腫瘤生長和增殖非常重要。PD-1途徑激活主要是外來抗原存在下，過度免疫反應逃逸所致。

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PMBCL

原發縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）最早作為瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的亞型被正式提出，與其他類型DLBCL的基因表達譜有較大差別，而與cHL相似。LCA、cyclinE、CD79a與BOB1可以幫助區分PMBCL與cHL。而c-Rel與TRAF1可以幫助與其他DLBCL相區分，細胞核c-Rel與胞質TRAF1主要在PMBCL中表達，在DLBCL中表達較少。其分子特點為：p53變異，9p區域擴增，bcl與MAL基因過表達，胞質IgVH基因、bcl、PIM-1、PAX-5、RhoH/TTF以及c-myc的改變，NF-κB的激活等。

在1期研究中，10例可評估患者經PD-1單抗治療後，ORR為40%，CR為10%，腫瘤反應率為80%，持續反應時間超過1年。目前2期研究正在進行。

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DLBCL

DLBCL占成人NHL的30%~40%，是其最常見的亞型。Kiyasu等利用PD-L1和PAX-5雙免疫標記技術檢測了1253份DLBCL活檢樣本中PD-L1表達水平。該研究顯示DLBCL腫瘤細胞[PD-L1（+）]和腫瘤微環境細胞[mPD-L1（+）]中均有PD-L1的表達。統計學分析發現，PD-L1（-）DLBCL患者OS明顯優於PD-L1（+）患者，由此可知PD-L1表達也是影響預後因素之一。

2016年ASH年會也報道了一項PD-L1表達對DLBCL預後的影響，結果顯示對於PD-L1表達程度不同的患者，中位生存期會有所差異，如表達超過30%的患者的中位生存期為33個月，而未超過30%的患者為106個月。

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治療進展

Nivolumab在複發/難治性NHL中也表現出一定的療效。

第58屆ASH年會上，一項研究報道了Nivolumab在5例原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）和2例外周T細胞淋巴瘤（PTL）中的療效。結果顯示，4例患者獲得CR，1例PR，中位PFS為9個月。另外,會上也報道了Nivolumab在蕈樣肉芽腫和Sézary綜合征中的療效，ORR達38%，CR率為4%，隨訪32周時治療有效者持續反應率達89%。

今年4月份，Blood雜誌上發表了一篇研究，7例NK/T細胞淋巴瘤患者經Pembrolizumab治療後均產生治療反應，2例CR，3例臨床CR和影像學CR，2例PR；中位治療7個周期，並隨訪6個月，5例患者仍保持CR。另外，研究人員也探討了Pembrolizumab在早期進展CLL和Richter轉化（RT）的療效，結果顯示RT患者的ORR為40%，中位OS為10.7個月，但複發性CLL患者ORR為0；安全性分析顯示，3級以上的不良反應發生率為60%，但毒性可控。

挑戰及前景

首先，值得關注的問題及挑戰是安全性管理。研究顯示，PD-1/PD-L1抑製劑的致命毒性反應少見，如心肌炎、肺毒性及致盲等，3~4級不良反應發生率約12~14%，免疫相關性不良反應事件值得關注。

另外，目前存在爭議的問題是：這種藥物應用於一線治療還是二線治療？用於一線治療時，免疫系統未被抑制，可以更好地激活，獲得更好的療效，而有的學者認為用於二線治療時，隨著化療藥物可大大縮小腫瘤，並且隨著更多抗原的釋放以及腫瘤耐葯後獲得更多突變產生新異抗原，能夠更多地激活免疫系統。因此，未來需開展更多研究明確這一爭議。

PD-L1表達水平與PD-1抗體療效之間的關係也值得進一步研究。PD-1/PD-L1治療後的療效評估也有待確定。

總體來說，針對免疫檢定點PD-1所研發腫瘤免疫治療策略在多種類型淋巴瘤中均展示出療效顯著且耐受性良好的特點。其未來與其他藥物或方案（如來那度胺，利妥昔單抗，放療，CRA-T療法）聯合應用將使得淋巴瘤的治療方式更加豐富，並為進一步提高患者療效及生存提供新方向。另外，還要繼續探討新的免疫分子通路和腫瘤免疫逃逸新機制、耐葯機制以及更多更準確的生物標記物，從而擴大免疫治療的適應症，以及進一步探討與其他方案聯合應用的療效。

註：文中圖片均來源自張會來教授PPT。

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