基於腸道菌群代謝產物治療的新策略（一）

【摘要】目前越來越多的證據表明，腸道微生物參與多種疾病的發生髮展，並且在這個過程中具有可塑性，從而被認為是多種疾病潛在的理想治療靶點。然而，基於益生菌的活菌移植或其益生元的補充等經典療法的治療效果有限。最近，基於微生物菌群分泌、修飾和降解的代謝物，提出了一種新的治療方法。由於許多與人類健康有關的宿主-微生物相互作用是由代謝物介導的，故這種方法相比於現有的微生物組靶向治療可克服一些微生物組靶向治療的缺陷，如微生物菌群的定殖抵抗和微生物菌群成分的個體間差異等，從而可能具有更好的治療效果。在這篇文章中，我們將討論支持這種基於代謝物治療方法的相關證據以及關於該種方法的應用等重要問題。我們還將更廣泛地討論微生物菌群研究的最新進展及其如何改善方向，以及將微生物菌群治療和代謝物治療結合從而實現個體特異性、整合性的有效治療手段。

在過去的十年間出現了大量關於共生微生物的研究，統稱為微生物組。該微生物組系統遍布全身的粘膜表面和空腔，並且可能與人類各種常見的多因素疾病具有相關性。作為人類基因組計劃的一部分，目前應用高通量基因組學和代謝組學技術可以深入探究微生物的組成、生長動力學、基因組成及其分泌的代謝物。通過無菌小鼠和臨床試驗等研究可從多個方面進一步探索人類健康的新領域。

採用有益微生物治療人類疾病的興趣，最早起源於醫學諾貝爾獎獲得者Elie Metchniko在1910年出版的「生命的延長」專著，其書中指出攝入酸奶中的「有益細菌」可改善健康，延遲年齡增長相關疾病的發生。在Metchniko專著出版的近一個世紀後，同時也是Roy Fuller將益生菌定義為「通過改善腸道微生物的平衡從而有利於宿主的活的微生物補充劑」30年之後，所謂的「攝入促進健康的細菌」並沒有得到預期的效果。雖然一些研究提出了益生菌改善健康的機理，但這些研究主要是在細胞培養和動物模型。因此，目前的益生菌治療方法（所謂的一種細菌對所有情況都是有益的）缺乏足夠的證據支持，且其對人類健康的促進作用仍然存在爭議。因此，目前美國食品和藥物管理局（FDA）不推薦使用益生菌治療任何疾病。

儘管目前在人類疾病治療中使用益生菌的效果有限，但人們已經認識到了宿主-微生物的相互作用在機體不同的生理環境中具有穩定性和可塑性。其中一個重要方面是已經定殖的固有菌群對外來菌種具有定殖抵抗性。除此之外，微生物組成和功能存在個體差異和品種差異，這種差異可導致對益生菌或膳食干預對不同個體產生不同的應答效果，故「一個菌種適用於所有患者」的治療方案的應用價值有限。

通過糞菌微生物組移植（FMT），將健康供體的微生物群體移植到患者中以試圖取代或糾正病理相關的微生物組這一方法，證實了微生物組干預具有調節重要人類疾病的潛在可能性。這種治療手段已經被許可用於艱難梭菌反覆感染的治療，並且在胰島素抵抗和潰瘍性結腸炎的治療中有較好的初步結果；目前該治療方案正在進行多項不同疾病的臨床試驗，如代謝性疾病、腫瘤和自身免疫相關疾病。但是，整個菌群的移植亦有相關風險。比如病原體和致有機體的感染，以及一些移植微生物帶來的不相關的效果和副作用。當引入具有獨特遺傳、免疫、代謝和營養環境的新宿主時，外來微生物菌群具有的穩定性可能有限，其不能長期維持存活。此外，供體的選擇對FMT移植的效果具有潛在影響，如何選擇最佳的FMT移植供體這一問題至今尚未解決。這些問題中的部分可通過選定供體的部分細菌進行共培養從而限制移植菌群的數量來解決。這一方法在艱難梭菌感染患者的治療中得到了樂觀的結果，這意味著益生菌的嚴格篩選可克服FMT和「單一菌種適用於所有患者」治療方案的缺陷。進一步消除與活菌給葯相關的風險同時又保持治療效果可以通過糞便過濾來實現，即從供體的糞便樣品中除去完整的細胞，同時保留細菌的組成成分及其分泌物和噬菌體。

益生元（Prebiotic）治療可能作為FMT的一種替代方法。根據通常的定義，益生元是膳食補充物，如抗性澱粉、β-葡聚糖、果膠、菊粉和其他寡糖，這些物質的攝入可增加有益細菌的丰度 (主要是雙歧桿菌和產乳酸菌)。然而，隨著微生物組學的研究進展，益生元這一名稱需要更廣泛的定義。任何化合物經細菌代謝後，能影響微生物組的組成或功能，從而在宿主體內產生有益效果的物質都可定義為益生元。有幾項Meta分析發現益生元在治療代謝綜合征以及腸易激綜合征中的療效有很好的前景，但其作用模式和對不同微生物組成的影響則需進一步探究。這些膳食補充物的療效仍然具有個體差異，部分可能與宿主微生物組的成分不同有關。對益生元這一概念的補充，帶來的更全面的膳食補充方案形成個性化營養的概念，即可利用大量樣本的個體特異性數據（包括基於人群的微生物特徵的大數據）和機算機學習技術來個性化制定膳食干預從而調節腸道微生物穩態，改善體內代謝和免疫平衡。這種方法的長期療效及其在廣泛的微生物相關疾病中應用值得進一步研究。

微生物代謝產物的核心作用

近些年來，我們對宿主-微生物相互作用的研究已經從描述性、相關性研究，向這些能跨物種相互作用的分子的機制探究轉變。這些研究的重要觀點是許多宿主-共生者的相互作用是由腸道微生物群和/或宿主分泌、降解或修飾的各種代謝產物所介導，從而構成了一個豐富的信號網路，進一步影響宿主、微生物組及其相互依賴的功能。這些代謝產物主要包括短鏈和長鏈脂肪酸、氨基酸、膽汁酸、維生素以及多糖。這些觀點衍生了開發額外的基於微生物組的治療方法，包括生物活性微生物調節分子的使用或拮抗治療。補充或拮抗微生物相關代謝產物這一干預方法，旨在調控與下游的疾病相關信號通路，同時不需要移植整個或部分微生物群落（FMT或益生菌）。因此，基於微生物組的代謝物治療可能直接作用於宿主失衡的信號途徑；或者，代謝產物的治療也可能會阻止宿主的致病微生物組的形成，從而向非致病微生物組轉變，抑或其治療機製為兩種途徑皆有。此外，通過微生物組成分分析來識別潛在有益或有害的菌群在品系水平上很少可以實現，而採用補充代謝產物而非細菌本身這一方案可針對微生物作用的下游通路而克服這一困難，從而克服微生物組成成分中品系水平上的差異。更為重要的是，微生物分子治療不局限於其分泌的代謝產物，也包括細菌細胞的組成成分，比如膜蛋白等。例如，給予肥胖小鼠飼餵Akkermansia muciniphila 細菌提純的膜蛋白可得到很好與活菌治療相當的改善糖脂代謝的療效。

基於微生物組代謝產物的治療

這種新的治療方法的一個重要的潛在信號是通過競爭宿主原有的病原微生物組合來增強外源微生物在宿主的定居能力，從而改變定殖抵抗並有助於治療由病原體介導的疾病。例如，在艱難梭菌引起的的反覆感染中，因為原有微生物組被抗生素治療所破壞，病原體在宿主中處於優勢定殖。通過FMT可重建定殖抵抗從而有效地清除這種機會性感染。有趣的是，Buffie等最近宣布，該定殖抵抗的治療可通過補充微生物組的某一類甚至是某一種細菌而達到。Clostridium scindens這一種菌可進行完整的次級膽汁酸生物合成途徑，從而抑制艱難梭菌的生長。這個研究進一步提示，補充次級膽汁酸可能是一個在治療艱難梭菌感染中除了FMT之外的基於代謝產物的另一治療選擇。

另一個關於基於代謝產物的調節能力的例子是在炎症小體NLPR-6缺失的小鼠的具有失調的微生物組（具有潛在致病菌群），其失調的微生物組可產生異常的代謝物，表現為組胺和精胺增多而牛磺酸水平降低。將這一失調的微生物組移植到野生型小鼠，其產生的異常的代謝產物可抑制新宿主中NLPR6的信號通路，進一步介導IL-18水平的降低，導致抗微生物肽的正常合成受到抑制，協同導致入侵的外來微生物組比原有微生物更易在宿主中定殖。而通過補充牛磺酸改善宿主腸穩態則可對抗異常代謝產物介導的「劫持」作用，從而逆轉異常定殖以及菌群失調導致的小腸炎症。與此相反，在野生型小鼠中額外添加組胺和精胺則抑制宿主穩態內微生物組下游的免疫信號，導致微生物組向與促炎症相關的失調菌群轉化。

總而言之，這些研究重點突出了微生物代謝產物在誘導或抑制定殖抵抗中的作用，並表明糾正微生物組代謝產物的成分可能逆轉病原微生物，從而提高微生物補充治療或整體微生物移植的治療效果。將這一理念應用到與微生物組相關的人類疾病如炎症性腸病(IBD)的治療，則需要鑒定在IBD患者中所改變的具有生物活性的細菌代謝產物。其中一個較早的基於代謝產物治療IBD的例子是短鏈脂肪酸（SCFA），其在動物模型以及臨床試驗中都取得了初步的具有前景的治療結果。作為宿主-微生物組相互作用的重要介質之一，SCFA的補充治療可能改善癌症、代謝性疾病等多種疾病。SCFA的作用是通過激活G蛋白偶聯受體和抑制組蛋白脫乙醯基酶活性，SCFA亦可作為能量代謝底物，從而在腸道中調節多個能量代謝通路，SCFA亦可通過調節調節性T細胞的數量和功能來影響免疫穩態甚至影響腸腦軸。

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