想通過基因檢測確診疾病？但不確定性更讓人糟心

在我們的 DNA 中有如此多的未知數，在醫學測試中使用遺傳學並不總是帶來答案 - 有時它只會帶來疑問。

現年 57 歲的 AnneMarie Ciccarella 是黑髮女郎，說起話來語速很快，有著標準的紐約口音，談起乳腺癌自認為了如指掌。1987 年她的母親被診斷患有這種疾病，而其他幾位女性親屬也有類似的病症。當醫生在她的一個乳房中發現疑似癌症的腫塊時，她通過基因檢測查到自己體內的 BRCA （乳腺癌易感基因）存在兩個突變，據悉約有 20%的乳腺癌病史家族存在著 BRCA 基因突變。

Ciccarella 總認為檢測結果是積極的，事實並非如此。相反，基因檢測僅僅是在 BRCA1 和 BRCA2 基因中確定了未知變體。這完全不同於能夠引發疾病的病原性突變或不良因素，檢測結論中的不明遺傳變異並不足以佐證其癌症病因。

「我原本以為基因檢測可以告訴我確定的結果，說明我的體內有一個突變基因，導致家族成員的癌症，我也自認為我體內會有這種突變。我不清楚還有第三種，所謂的模稜兩可結論，「她指出。 「我沒有得到任何信息——浪費了大量的血液得到的卻是一個巨大的問號。」

成千上萬的人已經對體內 BRCA 基因進行了測試，從而增加對自身關於乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和其他癌症遺傳易感性的了解。約有 5%的人了解到他們體內 BRCA 基因有不明突變。其他基因的不明突變比例甚至更高：在一項研究中，近 20%的基因檢測都顯示出存在不明突變結果。

紐約哥倫比亞大學生物倫理學家羅伯特·克利茲曼（Robert Klitzman）說：「基因檢測存在很大的不確定性。人們希望基因測試像懷孕測試一樣，他如是解釋——你懷孕了，或者你沒有。相反，基因檢測更像是天氣預報。「而且大多數人都沒有準備好如何應付可能性以及不確定性。

當科學家認同 BRCA 基因檢測結果的一年後，研究人員對一組接受相關基因檢測的女性進行調查顯示，對基因檢測結果不確定的女性明顯要比那些獲得確定結果的女性更加緊張和焦慮，還要甚於那些被確診的女性。一項後續研究表明，一個人認為檢測結果的風險越高，不確定性越高，她越有可能經歷的痛苦越長。

早在基因測序結果出來之前，Ciccarella 就根據她的家族病史確定採取雙邊乳房切除術。對她來說，根據家族病史自己患乳腺癌的問題已經得到了回答，並且是最糟糕的。但她仍然希望為自己的後代提供一些資料，以便讓他們知道自己是否有患癌的遺傳風險。但像許多家庭一樣，他們正在了解到基因測序並不會為每個人提供一個確切的答案。

事實上，近些年的研究表明我們每個人都是基因突變的結果。長期以來，人們認為體內的 30 億個 DNA 如同花崗岩一樣不會變化，人與人之間只有細微的差別。學術界也曾經認為很大程度上 DNA 突變都是有害的。

時間來到 20 世紀 90 年代末到 21 世紀初，隨著人類基因組計劃的第一序列揭開面紗，研究人員意識到他們之前關於基因突變的觀點與研究結果完全不同。研究發現基因突變並不是會對人體健康產生確定性的影響，而是廣泛存在與人體基因中。每個個體平均有 400 個突變，而我們大多數人並沒有因為突變的存在而變得更糟。

這挑戰了遺傳學的一些基本原則，以及科學家和醫學工作者解釋基因測試的基本方式。

當瑞典西雅圖醫學中心遺傳諮詢師羅伯特·雷斯塔（Robert Resta）在 20 世紀 80 年代末開始研究基因檢測結果時，當時的技術只能識別出染色體異常或大量的 DNA 變異。隨後儘管引入其他類型的基因檢測技術，如用於檢測導致囊腫性纖維化等遺傳疾病的 CFTR 基因突變，但相關解釋仍然是非常簡單。因為當時大多數接受 CFTR 基因檢測的人都顯示出囊性纖維化的臨床體征，所以 Resta 可以相信，該基因檢測中觀察到的突變是導致該疾病的原因。然而，在過去幾年中，隨著基因檢測成本的急劇下降，醫生在診斷過程中會更加頻繁地要求患者進行 DNA 測試。隨著收集到數據橫多，研究人員發現人類基因存在突變是一個普遍的狀況。

「事實證明，突基因變是一種常態。（往常）你總期望在基因中發現突變。這與考慮人類基因組的方式完全不同。如果你沒有發現突變，那很有可能是機器在技術實現上有困難，「Resta 坦言。

斯坦福大學遺傳心血管病中心遺傳諮詢師 Colleen Caleshu 說，當科學家通過單次測試檢測出大量基因突變時，幾乎可以確保發現至少一處意義未明位點(VUS)。她補充道：「你檢測的基因越多，你發現的變異就越多。我們的基因都存在大量的變化，其中絕大多數都是非常罕見的，罕見的本質就是無法用常理解釋。」總而言之，沒有足夠的數據可以真正解釋觀察到的現象。

這個灰色區域還在不斷擴大，因為新一代 DNA 測序技術已經導致在臨床中越來越多地使用基因檢測來尋找可能與患者癥狀有關的基因突變。 Resta 指出，無外乎三種可能的結果——致病性，良性或未知。致病性是最不常見的，通過基因檢測你更有可能獲得的是不確定性。

如果臨床醫生都難以解釋遺傳檢測結果，對患者來說更是困難。 維尼龐巴德（Yvonne Bombard）在過去幾年的職業生涯中，曾在多倫多聖邁克爾醫院擔任基因組學衛生服務研究員，致力於研究普通家庭如何理解基因檢測結果。

「關於不確定的基因檢測結果對家庭有何種影響，這種研究很少——因為技術太新了，」龐巴德說。

心理腫瘤學的一項小型研究對 24 名查出患有乳腺癌或卵巢癌的女性進行了調查，這些人進行過相關基因檢測，查出了意義未明位點。他們中的許多人對這些結果意味著什麼看法並不相同。雖然事經三年，但三分之二的人正確地記得當時檢測中提到的變體是未明確的。但當時 79%的基因檢測結果會將其解釋為發展成癌症的遺傳風險較高。其中超過三分之一的病人也根據測試結果對他們的生活進行了重大的醫療干預，但 Resta 和 Caleshu 不推薦。

那些有疑似遺傳病兒童的家屬也有類似的困惑。 Caleshu 解釋說，父母傾向於將任何不屬於「良性」的變體解釋為兒童疾病的原因。不過，她也認同很難規避這一點，尤其是整個家庭要找到正確答案的時間的確很長。

很多病人的家庭常常會對醫療機構感到失望。當病人無法確診時，他們通常會舉手投降。而在沒有明確答案的情況下，讓人很容易認定測試中確定的遺傳變異是錯誤的。 Caleshu 的主要工作之一就是提供預檢諮詢，以便讓患者了解基因測試的風險和限制。她表示，她的團隊改變了結果的表達方式，使患者和醫生不會過多解讀。然而，即使有正確的遺傳諮詢，基因檢測的不確定性也可能帶來更多痛苦。

Ciccarella 曾經看過她的母親忍受化療的痛苦，並且自己也經歷過類似的治療。如果她能獲得相關的遺傳信息，從而幫助自己的子孫後代通過篩選，計劃生殖以及預防性乳房切除術等方式來避免這種痛苦，那麼她決心做到這一點。

她決定讓另一個實驗室重新分析她的遺傳檢測結果，並要求測序公司 Myriad Genetics 提供相關數據。但 Myriad Genetics 拒絕連這個請求，理由是他們擁有兩個 BRCA 基因的檢測專利，沒有其他人有權利擁有其專有的遺傳數據。

於是她把希望寄托在美國民權聯盟（ACLU）對 Myriad 基因專利提起的訴訟上。如果 ACLU 獲勝，那麼她可以得到第三方出具的關於其基因變體的意見。 2013 年，美國最高法院做出有利於 ACLU 的裁決，稱 Myriad 的專利無效。但 Myriad 仍然以 1996 年出台的《健康保險便攜性和責任法案》（Hipaa）為由拒絕公開原始的測序數據。

Ciccarella 與 ACLU 和另外三名想要得到其完整基因序列數據的人員合作，並準備在 2016 年向 Myriad 提起訴訟，他們認為 Hipaa 法案實際上保證患者有處理自己基因數據的權利。 5 月 18 日，在訴訟前一天，Myriad 扭轉了立場，並向 Ciccarella 和其他人公布了序列數據。Ciccarella 發現，Myriad 將其中一種意義未明點位重新歸類為良性，但是當她在公共資料庫中查閱這種遺傳變體時，並沒有發現其分類被改變。

「那麼誰是對的？這裡有兩種完全不同的意見——這就是問題。一處支持一個觀點，而一個地方說另一個，在女兒剛剛檢查出一個可疑腫塊時，我又陷入了困惑之中。「Ciccarella 說。

Ciccarella 的案件在法庭上得到了解決，但另一個案例顯示關於基因檢測不確定性的戰鬥才剛剛開始。 2016 年 2 月，艾米·威廉姆斯（Amy Williams）一紙訴訟將包括 Athena Diagnostics，ADI 控股公司和 Quest Diagnostics（Athena 的母公司）三家公司送上法庭，指控三家公司的基因檢測結果與她兒子 Christian 的死亡有關聯。

克里斯汀出生於於 2005 年 8 月 23 日，是一個看似健康的金髮碧眼小天使。但在當年的聖誕節前，他第一次癲癇發作，隨後發作的次數越來越多。儘管進行了無數藥物治療和檢查，但沒有人能弄清楚病因。2007 年初，克里斯汀進行了基因測試，其中包括一個稱為 SCN1A 的基因測序。執行基因測試的 Athena 公司稱這個孩子基因上存在一個意義未明點位。儘管沒有明確的致病遺傳變體，其醫生還是按照未經確診的線粒體腦疾病對其進行治療，這種治療方法對他持續性的癲癇發作並沒有起到很大的作用。

2008 年 1 月 5 日，克里斯汀與家人慶祝聖誕節假期後上床睡覺。那天拍攝的視頻顯示一切並無二樣，誰也沒想到克里斯汀在第二天早上再沒有醒來。死因的官方原因被列為癲癇發作。

六年後，為了有一個完整的家庭，威廉姆斯想要得到自己的 DNA 序列，以了解影響她兒子的疾病是否會影響未來的孩子。她再次通過 Athena 公司對自己進行基因測試，此外她還要求獲得克里斯汀 2007 年所作檢測的實驗室報告。她從修訂的報告中了解到，Athena 公司將克里斯汀的意義未明點位重新歸類與疾病相關的突變，這表明他有一種稱為 Dravet 綜合症（也稱嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇）的兒童癲癇疾病。但是之前用於治療克里斯汀癲癇發作的幾種藥物對罹患有嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇的兒童是相當大的副作用，並可能增加死亡風險。

威廉姆斯認為，這意味著克里斯汀得到的治療只會使事情變得更糟。她現在想知道的是 Athena 公司從什麼時候開始對遺傳變體進行重新分類。作為前特殊教育老師的威廉姆善於發現科學論文中的細微差別，她研究發現在克里斯汀的 DNA 被測試之前，2006 年一個澳大利亞家族曾被確定了相同的 SCN1A 基因突變。更值得注意的是 SCN1A 基因相關專利文獻列出了這種突變為致病性。當 Athena 公司拒絕就相關情況做出解釋時，威廉姆斯提起了訴訟。

她的指控包括雅典娜有足夠的資料，從而應當在基因測試前重新對遺傳突變進行分類。如果他們這樣做，就會改變對克里斯汀的診斷和治療方法，她的孩子也就可以避免因嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇發作而去世。

Athena 和其他兩家公司拒絕這些指控，並認為該案應被駁回。他們指出，2007 年的實驗報告強調了基因測試結果的不確定性，嬰幼兒嚴重肌陣攣性癲癇本來可能是克里斯汀癲癇發作致死的原因，也並沒有藥物副作用的影響。此外，當時公司還強烈推薦進一步測試（比如其父母的測試，也沒有額外的費用和開支，但並沒有進行）。公司強調只有通過額外的測試才能有確定性的診斷。作為 Athena 母公司的 Quest 公司也拒絕就這一持續的法律訴訟發表評論，但是遺傳測序領域的許多人認為今後可能需要做出一些改變。

這種情況反映了現代遺傳檢測的不確定性以及它可能對患者及其家屬造成的緊張狀況，並說明了臨床基因測序實驗室受到的關注日益嚴格，他們如何共享遺傳變異數據以及如何解釋這些數據受到的審查越來越多。監管機構，研究人員，患者以及測序實驗室本身必須共同努力，尋找改進這些過程的方法。

現年七歲的苔絲畢格羅（Tess Bigelow）是一個帶著陽光微笑的女孩，戴著一副明亮的粉紅色眼睛，淺棕色的頭髮向前捲曲到臉上。2009 年 11 月，在苔絲出生後幾個月後，她的父母博和凱特注意到有些事情不太對勁。她沒有什麼發育標誌。到 2010 年 6 月，她的父母意識到有些事情是非常糟糕的。

「她並不和別人交流。她就像被上帝拋棄了一樣。我們知道她在那裡，但我們根本無法得到她，「她父親說。

隨著年齡的增長，苔絲並沒有開始說話，而站立和走路都有著一些問題。完對身體的全面體檢並沒有發現什麼，所以波士頓的遺傳學專家建議對其所有基因進行測序。會診團隊希望這樣可以確診，但是他們事先說明讓畢格羅不要抱有太大希望。苔絲的測序揭示了一種名為 USP7 的基因突變，但沒有人能肯定這就是她的病因。

「無論他們告訴你多少信息，你總期望自己會得到一個明確的答案。但想要有結果很難。 「博畢格羅 (BoBigelow) 如是指出。

他開始學習關於 USP7 基因突變的一切，但並沒有太多的信息。研究人員剛剛開始研究這種基因突變，畢格羅也找不到任何其他具有 USP7 基因突變的家族。所以他決定看看他能不能通過網路獲得幫助。 在 2015 年 8 月一個深夜，畢格羅在 Facebook 寫了一篇帖子，詳細描述了自己女兒的癥狀，以及她的基因測序結果。他手指操縱滑鼠，點擊「分享」。

這篇文章像病毒一樣傳播開來。一個人將其分享到 Reddit，一個研究生又將其引到論文中，引起了德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院遺傳學家克里斯蒂安·沙夫（Christian Schaaf）的注意。他正在研究 USP7 和諸如如 Prader-Willi 綜合征等遺傳病的關係。

USP7 是我們細胞蛋白回收機制的一部分，能夠確保細胞快速轉儲垃圾，從而防止細胞不再需要的垃圾蛋白質所破壞，但同時 USP7 還能夠讓細胞中的健康蛋白質得以保留。沙夫通過研究自己的遺傳測序資料庫和搜索其他基因組資料庫搜索，懷疑 USP7 中的缺陷可能導致疾病，他發現了 7 例在 USP7 中有突變的兒童臨床病例。

在 Facebook 帖子能夠分享的最後一天，畢格羅收到了來自邁克方丹（Mike Fountain）的一封電子郵件，他是沙夫關於 USP7 突變及其與疾病聯繫研究論文的合著者之一。第二天早上，方丹向畢格羅簡述了其他七個孩子的一系列癥狀，他們聽起來都和苔絲一樣。看起來好像他們發現了確鑿的證據，但只有更多的實驗室研究結果才能佐證這是否是苔絲的病因。

像許多有罕見疾病和特殊需要的孩子的父母一樣，畢格羅不得不面對這種生活中的不確定性。但他和其他家長以及患者已經開始通過 MyGene2 等門戶網站共享遺傳數據來幫助他人。MyGene2 由 Michael Bamshad 和 Jessica Chong 創建，主要是讓人們分享自己的測序結果，以促進研究和尋找具有類似問題的其他家庭。研究人員也希望通過各種舉措減少困擾他們的基因測序不確定性。

Heidi Rehm 是馬薩諸塞州劍橋博德研究機構的臨床醫學遺傳學家。她帶領美國國家衛生研究院的團隊創建了兩個資料庫 ClinVar 以及 ClinGen，從而致力於幫助改善遺傳數據的共享和決策。 ClinVar 於 2012 年推出，主要是將遺傳變體與癥狀聯繫起來。隨後 ClinGen 在第二年發布，被描述為「建立一個權威的中心資源庫，定義基因和變體在精密醫學和研究中的臨床相關性」。商業和學術測序實驗室都可以使用這兩個資料庫，結合他們的專業知識，為人們提供關於其遺傳變體的最準確描述。

大型測序研究結果的存儲資料庫，如博德研究機構的 Exome Aggregation Consortium，也有助於減少遺傳診斷的不確定性。根據 Rehm 的說法，早期的一些成果為意義不明點位提供了重新分類的依據。在重新分類後，大部分意義不明點位都轉變為良性，這表明我們所有人體基因固有的正常變異數量非常龐大。

在倫敦癌症研究所，納夫尼·拉赫曼（Nazneen Rahman）領導著一項轉基因醫學計劃，致力於將遺傳學納入醫學領域的許多問題。關於基因測試的不確定性，她說我們需要改變我們對意義不明點位以及罕見遺傳變體的思考方式。

「雖然致病變種罕見，但最罕見的變種往往不會引起疾病，」她解釋稱，「就像香蕉是黃色的，但大多數黃色物體不是香蕉。從前，我們往往會秉持這樣一種觀點——除非證明無害，否則我們不應考慮遺傳變異的良性。事實上，除非有證據確診，否則我們應考慮所有遺傳變體都是良性的。例如，具有 BRCA 意義不明點位的女性應該以與已知良性遺傳變體的女性同等對待。

為了更好地處理人類的所有遺傳變化，科學家需要對數千萬人進行基因測序。獲得大量有效信息的唯一方法就是共享數據。但無論資料庫的質量有多高，進行基因測序的人有多少，不確定性將永遠不會消失。

我們的細胞在不斷分裂，其中的 DNA 在不斷複製，這些永不停歇，突變的出現也不會停止。這種不確定性可能會令尋求答案的患者無可奈何，但確定與不確定，就像 DNA 的雙螺旋結構本身一樣不可分離。

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