「劉某說」系列文章——透析，如何改變患者的心臟與血管？

劉某說：早在四個世紀以前，英國醫生Thomas Sydenham就提出「一個人的動脈有多老，他就有多老」。在所有疾病中，尿毒症患者生理年齡和實際年齡間的「鴻溝」最為顯著。無關乎年齡，腎衰竭本身是心腦血管老化的主要推手。透析患者的心臟和血管樹改變具備「六大特點」：首先，左室肥大和心衰是最常見的心血管問題；其次，上述問題發生的首位原因是容量過負荷；第三，進展性心肌纖維化是透析心臟最終結局；第四，血管樹兼受內膜斑塊和中層鈣化雙損傷；第五，延時或增頻透析更適宜於絕大多數患者；第六，短時間內急於達到容量平衡十分不可取。對透析患者而言，心血管系統暴露於尿毒症毒素和過多容量下，加速老化。其他協同因素包括內分泌功能缺陷（如促紅素和維生素D缺乏、PTH升高）等。最終患者出現尿毒症心肌病、血管鈣化和鈣化防禦（又稱鈣化性尿毒症性小動脈炎）。

透析很大程度上改善了尿毒症患者的一系列生理或病理異常，卻對心血管危險因素的改善極其有限。此外，透析所使用的藥物、低血壓時的應急處理、交感神經的過度活化等均不利於心血管保護。與同年齡、同性別匹配的無腎衰人群相比，透析患者的心血管死亡率升高9倍還多，同時也高出其他心血管高危人群（如糖尿病）3倍以上。最顯著的特徵性改變為早發的左室肥大（LVH）、血管的適應性受損導致相應血供減少、心肌微血管病和進展性心肌纖維化。

心臟肥大、大血管狹窄或閉塞時，毛細血管新生是維持組織再灌注的重要適應性改變。腎衰竭時心肌和骨骼肌細胞均發生血管對缺血改變的適應性下降，提示毛細血管新生功能損傷是發生嚴重心血管病變的關鍵因素。臨床試驗中也得到類似結論。

究竟何種原因導致血管的適應性受損，目前並不明確：1. 動物研究提示VEGF及其受體的適應性上調受損或紊亂是導致心臟和骨骼肌血管病變的主要機制；2. 骨髓細胞不能有效動員或尿毒症毒素也是可能機制之一；3. 低氧誘導的促血管形成基因表達減少。超過半數的透析患者病程中曾經歷心律失常、急性左心衰，不足1/4的患者死於心肌梗塞。在前述的心臟異常改變中，LVH毋庸置疑是重中之重。Foley等早在20年前就發現80%的新透析患者合并LVH。進入透析後LVH進展與患者死亡相關，且可做為死亡相關獨立因子（風險比2.1，95%可信區間1.1-4.1，下圖）。圖解：心臟和血管（A）健康成人；（B）血液透析合并左室肥大的患者。尿毒症心肌病的特徵性表現是左右心室擴張，室壁變厚，心內膜纖維化，部分出現心肌纖維化，心肌血供下降，心肌內動脈增厚。不同部位心臟表面血管改變不同，肌層血管（尤其是冠狀動脈）多表現為內膜和中膜增厚，中膜鈣化也是其典型表現。主動脈等彈性動脈管壁增厚，彈力纖維減少，脂質斑塊及鈣化斑塊並存。

隨透析齡延長，LVH的患病率增高。LVH的發生與患者心肌舒縮功能障礙、心力衰竭相關。此外，許多透析患者合并肺病（慢性阻塞性肺病和睡眠呼吸暫停綜合征），從而導致夜間低氧和交感活化，向心性LVH和心血管死亡率風險升高。超濾相關低血壓是心臟舒張功能障礙透析患者的最常見臨床表現。與心臟和心肌間血管改變相伴隨的，是彈力肌型血管的變化。40多年前Lindner等就提出透析患者存在特殊的血管硬化——兼具內膜鈣化和粥樣硬化。血管病變的典型特徵為中層和內膜增厚、彈力纖維斷裂和血管鈣化（如上圖所示），循環中微粒增加而內皮祖細胞減少。

不獨獨是成人，血管老化同樣可累及CKD患兒，在其進入透析後持續存在。有報道稱腎移植後早期的血管壁增厚有所緩解。Matsui等發現在sFlt-1和血管硬化間存在負相關。

透析患者的心血管異存在顯著的地區差異，東南亞患者與西方國家、美國患者有很大不同，可能與基因異常、心血管危險因素不同（如不同的高血壓、糖尿病發病率）等均有關。高鈉、高循環容量可致心臟擴大，左室質量增加，心臟舒縮功能下降。充血性心力衰竭、肺水腫的患者去甲腎上腺素分泌增加，提示交感過度活化與向心性LVH的發生密不可分。2型糖尿病腎病患者可能長期存在夜間低血糖，繼發低氧血症、心房纖顫和更多的心律失常。在所有可能的隱形因素中，僅少數得到隨機對照試驗的驗證，這些所謂的生物標記物在疾病的急時相升高或降低，而在東亞和日本地區缺乏驗證，尚需更多、更大研究進一步研究。

影像檢查是有效的診察手段，可以發現LVH、房室功能、內膜-中膜厚度、動脈僵硬度和血管鈣化。其他因素如炎症合并狀態、心血管病史、種族等也需考慮。此外，一些血液透析不能有效清除的大分子尿毒症毒素如對氨基甲酚硫酸鹽和吲硫酸鹽也參與血管病變的發生。AST-120（一種口服腸道吸附劑）可減少尿毒症毒素的蓄積，但缺乏RCT研究證實。本文中我們僅就有證據的部分因素進行討論。

心血管疾病研究最多的危險因素為脂蛋白和血脂（LDL膽固醇和HDL膽固醇），然而CKD患者脂蛋白與心血管之間的關聯異於普通人群。3-5期患者的脂蛋白構成、濃度均發生較大變化，且受炎症、種族差異和暴露時間（如動脈和心臟併發症持續時間）等影響，隨GFR降低，該關聯逐漸削弱，LDL膽固醇預測心梗的效力逐漸下降，至5D期喪失。舉例來講，與正常或輕度腎功能不全患者相比，進展期CKD患者頸動脈粥樣斑塊的生長速度明顯減慢。推測與HDL膽固醇為代表的脂蛋白在CKD時期發生變構有關——炎症條件下，HDL粒子丟失其抗炎、抗粥樣硬化組分，取而代之以炎症、粥樣硬化因素。LDL和白蛋白亦在尿毒症性甲醯化、氧化應激、糖基化等作用下發生變構。由此，變構後的LDL不再能預測CKD患者心血管預後。

種族對透析人群脂蛋白相關預後的影響更為有趣。在日本，高水平的LDL和低水平的HDL脂蛋白可作為無心血管病史的透析患者發生心肌梗死的獨立預測因素（與普通人群類似）。日本和其他東南亞、東亞透析患者平均炎症反應水平更低、生存期限更長，推測脂蛋白變構較少，這一點與歐洲和美國人群不同。除脂蛋白外，其他傳統心血管危險因素對日本透析患者的影響也遠高於白人。

透析伊始冠脈病變的程度極大地影響了透析患者的心血管預後。一項1997年的研究顯示超過50%的患者在進入透析時合并冠脈硬化卻被漏診。同一工作組在2014年的一份報告中指出，在過去的20年里，冠脈疾病漏診的比例從69%下降至25%。類似的還有，冠脈疾病漏診的患者多在透析前未接受ACEI/ARB降壓或未接受EPO治療貧血。據此，我們是否可以推斷——在透析前針對傳統心血管危險因素給予足夠的治療，可以有效降低透析開始時的粥樣硬化負擔，從而改善透析患者的預後？

氧化應激是一個挺"縹緲"的概念——反覆有報道稱其參與了CKD和透析人群的心血管疾病，卻僅有屈指可數的幾個多中心研究證實了這一觀點。正所謂"無事實，無根據"，需更多證據來驗證觀點。

端粒縮短是衰老的標誌，被證實同樣參與心血管疾病的發生。其機制尚不得而知，推測端粒縮短是透析患者炎症、氧化應激、加速衰老等綜合效應作用的結果。

磷是未老先衰的已知原因之一。高磷透析患者的心血管死亡率升高。需說明的是，高磷尤其是餐後磷不獨是CKD患者的特有標誌，普通人群中磷也是死亡的獨立預測因子。磷、鈣和球蛋白-A可在細胞外液中形成納米粒子，又稱球蛋白礦物質絡合體，具有高細胞毒性和促炎效果。在未透析和移植患者已發現其可預測死亡。

FGF23也是CKD患者的死亡風險因素。動物模型中它可與FGF-R4結合誘導LVH。CKD患者Klotho缺陷和高磷血症是FGF23升高的重要原因。其他MBD相關死亡預測因子包括高鈣、高PTH和外源性維生素D受體缺乏等。

同樣是心梗、中風，透析患者的死亡率遠高於普通人群。造成這種現象的因素有液體超負荷、老齡、CRP升高、低白蛋白血症、高鈣、高磷、未使用磷結合劑等等，其中，容量過大的作用尚未單獨分析。粥樣硬化和非粥樣硬化心血管疾病兩類疾病的高危因素不同、表現不同，預後也不盡相同。CKD早期粥樣硬化危害較大，而在中晚期非粥樣硬化的危害日益突出（下圖）。隨腎功能減退，死亡風險升高。也就是說透析患者是否發生心血管疾病很大程度上取決於他進入透析時的心血管健康狀況。因此，在CKD未透析期就應開始對上述危險因素的篩查和早期干預。對動脈狀況良好的患者，透前處理則應著重於心血管疾病的預防。「保護心臟」的血液透析透析患者的長期生存已不再是醫學難題，老齡透析患者比例逐年增加——在發達國家，超過半數的新入透析患者平均年齡>65歲。由於心血管併發症的存在，此類患者生理年齡要老於實際年齡。消瘦、蛋白質能量消耗、肌肉萎縮是他們的常見狀態，上述特徵導致身體機能下降甚至致殘、生活質量下降、壽命縮短。預防和治療這一個群體應通過多途徑治療以竭力改善癥狀。一些觀察性試驗如EQUAL研究中就觀察了減少預期藥物劑量或使用複合製劑能否改善心血管預後。

高超濾率可導致間歇性透中低血壓、低氧血症，不利於患者生存。這點人人皆知，然而在調整容量的過程中，很多醫務人員只聚焦於單次干體重達標，拒絕或忘記使用「多次透析、漸降體重」這一辦法，使得高超濾相關性血管病變的發生比比皆是。透析相關心肌病使得心臟在遭受缺血損傷時更加敏感，易於發生心律失常。因此，處方透析時應特別關注維持血流動力學穩定性、避免低血壓，減少普通透析相關的累積缺血效應。低溫透析、測定透析中血紅蛋白氧飽和度、改變體位、增加透析頻率或延長單次透析時間都是可以嘗試的方法。鑒於許多患者在透析前即合并顯著的心臟和大動脈異常，透前藥物干預、頭3個月內緩慢增量透析應當也是值得嘗試的辦法。 對於容量過負荷、高血壓，傳統治療方法為限鈉、超濾。然而，對於舒張功能障礙的患者減輕心臟前負荷意味著減少心輸出量，患者可能出現低血壓——快速超濾時出現血流動力學不穩定、「心臟風暴」和多器官損傷，弊大於利。因此，多個透析中心嘗試了「增量透析」這一方法，也有中心採用「允許患者輕度水腫」這一原則以儘可能保留殘餘腎功能，上述方法均被證實有效。對於高容量、左室質量指數增加、高血壓的患者，延長透析時間或增加透析頻率（同時聯合低鈉飲食、低鈉透析）也是很好的治療方法。

藥物治療在腎功能正常患者，他汀是心血管預防的基石之一，在透析患者該效應並不顯著。然而，腎心保護研究（SHARP）中聯用辛伐他汀和依替米貝（腸膽固醇吸收抑制劑）可減少粥樣硬化事件。在研究中招募了相當多的透前和在透CKD患者，兩類患者同樣有效，並無質的差異。

其他的藥物干預研究多未得出令人欣喜的結果。由於透析患者常合并交感活化、氧化應激、n-3不飽和脂肪酸缺乏，因此一些小樣本的RCT研究觀察了β受體阻滯劑、ACEI、補充維生素E、乙醯半胱氨酸、魚油和n-3不飽和脂肪酸的效應，結果卻與預期背道而馳——補充n-3不飽和脂肪酸看似能降低心梗發生率，卻無統計意義。賴諾普利和阿替洛爾的對照研究中，賴諾普利的心血管保護效應反而弱於阿替洛爾。

也有小RCT研究顯示卡維地洛可改善擴張性心肌病和心力衰竭，降低全因死亡率。這同樣提示了交感活化在透析患者心血管事件中的重要性。一些大型臨床試驗發現西那卡塞和司維拉姆可改善透析患者鈣、磷、FGF23和PTH，並降低全因和心血管死亡率。其他的一些藥物治療如促紅素或維生素K缺乏時應用華法令、過量補鐵等則被證實是有害的。

一些假設性的理論也有待於新的臨床試驗驗證——可穿戴性心律轉復除顫器能否預防心源性猝死？醛固酮受體拮抗劑能否改善心血管預後？持續關注這些可能有效的方法，很大一部分原因在於冠脈重建並未有效改善患者預後。

參考文獻：

www.thelancet.com Published online May 22, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30508-61。封面圖片引自網路。本文僅限於內部交流學習，版權歸屬作者。如需轉載或出版，請聯繫作者本人。

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